王學謙，林洪生，趙志正，張 英

（中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京 100053）

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的一大類疾病。從上世紀中葉至今，惡性腫瘤的治療取得了巨大的進步。但是總的來說，伴有轉(zhuǎn)移的患者的生存率沒有明顯的提高，所以惡性腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的首要原因[1]。探索腫瘤轉(zhuǎn)移的機制問題一直是腫瘤學界研究的熱點。血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry,VM）作為腫瘤血管生成的另一新途徑為腫瘤轉(zhuǎn)移提供通道，可能與腫瘤干細胞定向分化的生物學行為相關(guān)。而且，大量研究證實中醫(yī)藥在防治腫瘤轉(zhuǎn)移方面具有一定優(yōu)勢。本文將基于血管生成擬態(tài)與腫瘤干細胞的關(guān)系對中醫(yī)藥干預(yù)腫瘤轉(zhuǎn)移的可能機制進行綜述，以期為中醫(yī)藥防治腫瘤轉(zhuǎn)移提供依據(jù)和思路。

1 血管生成擬態(tài)促進腫瘤轉(zhuǎn)移的現(xiàn)代醫(yī)學研究

1.1 腫瘤血管生成擬態(tài)是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素 隨著腫瘤新生血管研究的逐漸深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)高度惡性的腫瘤細胞可以不依賴血管內(nèi)皮細胞，僅依靠自身形態(tài)變化和細胞外基質(zhì)，可形成一種模擬腫瘤內(nèi)皮依賴性血管結(jié)構(gòu)的新的血液供應(yīng)模式，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供通道，即“血管生成擬態(tài)”[2]。

隨著對VM 管壁細胞生物學行為研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)VM 管壁細胞在表達腫瘤細胞特有蛋白的同時，還高表達多種血管內(nèi)皮相關(guān)蛋白，如血管內(nèi)皮鈣黏蛋白、促紅素人肝細胞受體酪氨酸激酶A2 等。近年來，學者們陸續(xù)在黑色素瘤[3]、胃癌[4]、肺癌[5]等多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)VM，并且發(fā)現(xiàn)在腫瘤血管生成早期，VM 就作為腫瘤血管生成的主要形式出現(xiàn)[6]，且多與正常血管相連[7]。因VM 沒有內(nèi)皮細胞支撐，其管壁上的腫瘤細胞更容易脫落進入管道，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。且諸多臨床與基礎(chǔ)研究結(jié)果均證實VM 的形成與腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移的惡性程度呈正相關(guān)，VM 形成狀況已成為判斷疾病預(yù)后的重要指標之一[8]。

1.2 腫瘤干細胞定向分化形成血管生成擬態(tài) 腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSCs）是一小群具有自我更新、侵襲轉(zhuǎn)移以及具有多向分化潛能可以產(chǎn)生形成各種不同譜系細胞能力的腫瘤細胞。研究發(fā)現(xiàn)，并不是所有的腫瘤細胞都能模擬形成VM，而是由腫瘤組織中的這一小群CSCs 參與下形成的。

CSCs 在特定的微環(huán)境下，激活定向分化能力，使自身獲得并表達血管內(nèi)皮細胞的部分蛋白表型[9]，在保持CSCs 部分生物學特性的同時，還獲得了血管內(nèi)皮細胞的部分生物學功能，經(jīng)過排列、組合、圍繞、成管等過程，最終形成VM。近年來，為了說明CSCs參與VM 形成這一科學問題，國內(nèi)外學者做了大量工作。WANG SS 等[10]分離富集腺樣囊性腫瘤干細胞，對比腫瘤干細胞和非腫瘤干細胞形成VM 的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤干細胞組可形成更多的VM。Ricci-Vitiani 等[11]通過在體實驗對CSCs 參與VM 形成進行研究，采用異體移植CD133+腦膠質(zhì)干細胞進行荷瘤小鼠造模，分析移植瘤內(nèi)形成的血管管道，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘤體內(nèi)形成的血管管道主要由內(nèi)皮細胞表型異常的腫瘤細胞組成，且均來源于腫瘤干細胞。

1.3 Notch1 信號通路與血管生成擬態(tài) Notch1 信號通路是腫瘤干細胞經(jīng)典信號通路之一，對“干細胞特性”的維持有著非常重要的作用。Notch1 信號通路激活，會對CSCs 的自我更新，侵襲轉(zhuǎn)移，多藥耐藥以及定向分化等生物學行為發(fā)揮調(diào)控作用[12]。所以我們有理由相信CSCs 定向分化形成VM 有可能是基于Notch1信號通路調(diào)控實現(xiàn)的。針對Notch1 信號通路調(diào)控VM形成已開展許多研究，2017 年Nature Communication雜志[13]發(fā)表研究報告，其采用基因本體數(shù)據(jù)庫分析VM 形成的生物學過程，發(fā)現(xiàn)VM 形成與Notch1 信號通路的激活相關(guān)。此外，Jue C 等[14]采用體內(nèi)和體外實驗對Notch1 高表達的MHCC97-H 細胞和Notch1 低表達的HepG2 細胞形成VM 的能力對比觀察，采用過表達和敲除Notch1 蛋白方法進行驗證，實驗結(jié)果提示Notch1 信號通路高表達可調(diào)控腫瘤細胞形成VM。

2 中醫(yī)藥防治腫瘤轉(zhuǎn)移的可能機制

隨著人們對中醫(yī)藥防治腫瘤轉(zhuǎn)移療效優(yōu)勢[15-16]的廣泛認可，為了從分子生物學角度進一步闡釋中醫(yī)藥療效的作用機制，人們開展了大量有關(guān)中醫(yī)藥防治腫瘤轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)研究，并提出了中醫(yī)藥防治腫瘤轉(zhuǎn)移可能是中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤干細胞生物學行為并抑制了VM形成的學術(shù)觀點。

2.1 中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤干細胞生物學行為 金宇等[17]實驗采用扶正消瘤方含藥血清干預(yù)人乳腺癌MCF-7 干細胞，結(jié)果提示含藥血清對人乳腺癌MCF-7 干細胞的自我更新有明顯的抑制作用。LIU S 等[18]研究發(fā)現(xiàn)人參提取物人參皂苷Rh2，能夠抑制皮膚鱗狀細胞癌增殖，使得Lgr5 陽性腫瘤干細胞數(shù)目下降。張英等[19]采用丹參提取物隱丹參酮干預(yù)前列腺癌干細胞，結(jié)果提示隱丹參酮可以通過下調(diào)腫瘤干細胞特異性蛋白Oct4，Sox2，CXCR4 等抑制前列腺癌干細胞自我更新和侵襲轉(zhuǎn)移。

2.2 中醫(yī)藥抑制血管生成擬態(tài)形成 中藥具有抑制VM 形成抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。HOU F 采用抑癌方對腸癌細胞進行干預(yù)，研究證實該組方可通過調(diào)控HIF-1α/EMT 信號通路達到抑制腸癌細胞VM 形成的目的[20]。另外，研究還發(fā)現(xiàn)，活血中藥南蛇藤可以通過下調(diào)腫瘤干細胞Notch1 經(jīng)典信號通路，抑制肝癌VM形成，減少轉(zhuǎn)移[21]。中醫(yī)藥在調(diào)控腫瘤干細胞生物學行為的同時，也可抑制VM 形成，減少轉(zhuǎn)移發(fā)生。

3 小結(jié)

VM 形成是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，腫瘤干細胞定向分化是形成VM 的主要機制。中醫(yī)藥有可能通過干預(yù)Notch1 信號通路對CSCs 生物學行為發(fā)揮一定的調(diào)控作用，抑制VM形成，進而降低腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力，但目前尚無針對性的實驗研究能夠確切的闡釋中醫(yī)藥通過干預(yù)腫瘤干細胞定向分化形成VM 而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用機制，這有待后期設(shè)計更嚴謹?shù)幕A(chǔ)實驗進行驗證。

現(xiàn)階段，腫瘤疾病的多學科治療使療效得到很大提高，但如何防治復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，如何進一步提高患者生活質(zhì)量是更大限度提高臨床療效的關(guān)鍵。目前市面最常用的抑制血管生成藥物如貝伐單抗、安羅替尼等，均僅對血管內(nèi)皮依賴的腫瘤新生血管有抑制作用，對VM 無明顯效果，這也是以上藥物臨床上不能持續(xù)產(chǎn)生較好療效的主要原因[22]。所以研發(fā)能夠調(diào)控腫瘤干細胞并抑制VM 形成的中藥新藥對于防治腫瘤轉(zhuǎn)移意義重大。