馬乃箐, 陳世鉆, 俞富祥

馬乃箐, 陳世鉆, 俞富祥, 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科 浙江省溫州市 325000

核心提要: 目前辣椒素(capsaicin, Cap)進(jìn)行預(yù)防和治療腫瘤是目前研究的熱點(diǎn), 其抗腫瘤作用機(jī)制復(fù)雜, 可引起腫瘤細(xì)胞增殖抑制、凋亡、自噬, 抑制腫瘤細(xì)胞遷移及侵襲, 抗血管生成, 以及增加其他化療藥物療效等作用, 是抗腫瘤的潛在藥物, 具有廣闊前景.本文就Cap對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的防治作用及機(jī)制進(jìn)行綜述.

0 引言

辣椒素(capsaicin, Cap)是辣椒中的主要辛辣成分, 為香草酰胺衍生物, 它在辣椒中的含量為0.1%-1%, 約占Cap類物質(zhì)的70%.Cap的熱穩(wěn)定性高, 通常條件下晶體顏色為白色, 針狀微晶體, 無毒性, 但刺激性強(qiáng).隨著分子生物學(xué)的發(fā)展, 近年來, 對(duì)于Cap在腫瘤防治方面的研究更是引起了廣泛關(guān)注.許多研究表明, Cap在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)和前列腺癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞系中都顯示了較強(qiáng)地抗腫瘤作用[1,2].本文就Cap對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤防治作用及機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述.

1 Cap抗腫瘤機(jī)制

近年來國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果表明, Cap可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移及抑制腫瘤血管生成、調(diào)控腫瘤細(xì)胞自噬和增加抗癌藥物的敏感性[3-7], 從而產(chǎn)生抗癌的生物活性.有研究發(fā)現(xiàn), 腫瘤相關(guān)的NADH氧化酶(tumor-associated NADH oxidase, tNOX)是Cap的細(xì)胞靶點(diǎn), Cap與tNOX結(jié)合, 并觸發(fā)tNOX的蛋白酶體降解, 減少還原的NADH轉(zhuǎn)化為氧化的NAD+, 從而抑制NAD+依賴的SIRT1去乙?；? 最終致使c-Myc和p53的乙?；皆鰪?qiáng), 從而抑制G1細(xì)胞周期蛋白/周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases, CDK)復(fù)合物的激活, 并觸發(fā)癌細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯, 抑制腫瘤細(xì)胞增殖[3].Lin等[4]研究報(bào)道, Cap能通過增加自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-Ⅱ和Atg5水平, 明顯降低自噬特異性底物p62和Fap-1的表達(dá), 并增加半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)活性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡, 產(chǎn)生抑制人鼻咽癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)自噬的療效.Chakraborty等[5]發(fā)現(xiàn), Cap通過誘導(dǎo)p53-SMAR1自調(diào)節(jié)環(huán), 下調(diào)非小細(xì)胞肺癌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF), 從而抑制血管生成.Xu等[6]報(bào)道, Cap是一種強(qiáng)效的瞬時(shí)受體電位型(transient receptor potential vanilloid type 1, TRPV1)激動(dòng)劑, Cap可通過調(diào)節(jié)TRPV1通道抑制人甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移.還有報(bào)道指出Cap通過激活膀胱癌細(xì)胞上的TRPV1誘導(dǎo)S期阻滯, 提高了吡柔比星(一種蒽環(huán)類藥物)的化療療效, 產(chǎn)生協(xié)同抗癌的活性[7].總而言之, Cap可通過多種機(jī)制發(fā)揮其抗腫瘤活性, 本文就將探討Cap在消化道腫瘤中的防治進(jìn)展及機(jī)制.

2 Cap與消化道腫瘤

2.1 Cap與食管癌 食管癌是世界上最致命的惡性腫瘤之一, 因?yàn)槿狈υ缙谂R床癥狀, 在診斷時(shí)往往已是食管癌晚期.與此同時(shí)也越來越多地采用由新輔助放化療和食管切除術(shù)聯(lián)合的治療方式.而天然生物制劑已被用作輔助治療, 以減輕化療或放療的副作用, 并提高癌癥患者的生活質(zhì)量.眾所周知, 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)家族參與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的降解.其中, MMP家族的MMP-2和MMP-9在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中具有降解Ⅳ型膠原的作用, 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移.Guo等[8]報(bào)道, Cap不僅能抑制食管鱗癌的增殖, 還能通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase, AMPK)-抑制核因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)信號(hào)通路, 從而下調(diào)MMP-9的表達(dá), 抑制食管鱗癌的遷移與侵襲, 從而通過抑制食管癌細(xì)胞增殖及浸潤(rùn)侵襲而達(dá)到抗癌作用.

2.2 Cap與胃癌 胃癌(gastric cancer, GC)是癌癥死亡的第三大原因[9], 外科手術(shù)目前被認(rèn)為是唯一的根治性治療方法, 且早期GC術(shù)后5年生存率可達(dá)95%.雖然隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展, 早期GC的診斷率上升, 但其早期診斷率仍是偏低, 多為晚期疾病, 錯(cuò)過了最佳手術(shù)時(shí)機(jī).因此,晚期GC的主要治療方法是新輔助放化療、分子靶向治療和免疫治療相結(jié)合的聯(lián)合治療方式.Fei等[10]研究報(bào)道, 在MGC-80以及SGC-7091 GC細(xì)胞系中, Cap可以重新激活GC細(xì)胞中低表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控酶(h-males absent on the first, hMOF), 提高其蛋白表達(dá)量并催化組蛋白H4K16乙?；拿富钚? 從而抑制GC細(xì)胞的增殖.有研究發(fā)現(xiàn), 人類GC細(xì)胞中Pit-Oct-Unc(POU)域轉(zhuǎn)錄因子(POU domain, class 3, transcription factor 2,POU3F2)超表達(dá)可上調(diào)tNOX的表達(dá), POU3F2介導(dǎo)的tNOX表達(dá)不僅縮短了細(xì)胞倍增時(shí)間, 還可增強(qiáng)細(xì)胞遷移和侵襲; 而Cap則通過抑制POU3F2的表達(dá)起到抑制GC細(xì)胞的增殖及遷移侵襲的作用[11].Meral等[12]報(bào)道,Cap不但具有明顯的抗癌作用, 還可以增強(qiáng)GC細(xì)胞對(duì)化療藥5-氟尿嘧啶(5-flourouracil, 5-FU)的敏感性, 從而減低有效5-FU的使用劑量, 減少化療副反應(yīng), 提高GC患者生活質(zhì)量.

2.3 Cap與結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)發(fā)病率排名第三, 但死亡率排名第二[9], 許多無法切除的患者接受無癥狀原發(fā)性腫瘤的手術(shù), 有證據(jù)表明這通常是無效的干預(yù), 故而全身性化療是轉(zhuǎn)移性CRC患者的主要治療手段, 但也存在療效不持久、毒副作用有限等缺點(diǎn), 尋找更多的低毒性、少副作用的化療藥正是未來的目標(biāo).Caspases是一類半胱氨酸蛋白酶, 在細(xì)胞凋亡的執(zhí)行階段起核心作用[13].祝麗麗等[14].報(bào)道, Cap通過抑制腫瘤細(xì)胞中熱休克蛋白27的表達(dá), 從而促進(jìn)了細(xì)胞色素C從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中, 進(jìn)而激活了凋亡關(guān)鍵因子caspase-3介導(dǎo)的凋亡途徑, 對(duì)裸鼠體內(nèi)CRC HT-29細(xì)胞移植瘤的生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用.Caetano等[15]報(bào)道, Cap可抑制1, 2-二甲肼誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性和基因毒性, 其作用是通過表達(dá)結(jié)腸粘膜上參與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期抑制和細(xì)胞/組織分化的基因, 促進(jìn)抗增殖和促凋亡反應(yīng).Clark等[16]發(fā)現(xiàn), Cap與3, 3'-二吲哚甲烷在人類中的協(xié)同抗癌作用.

2.4 Cap與HCC HCC在全球病例中排名第五, 在男性死亡中排名第二[9], HCC有放化療、介入治療、外科手術(shù)治療、肝移植等綜合治療的手段, 但患者仍需要新的治療方案, 使用天然化合物可能為患者提供更好的結(jié)果, 更低的系統(tǒng)毒性和更少的副作用, 改進(jìn)的治療可以導(dǎo)致更好的預(yù)后.Chen等[17]研究報(bào)道, 抑制自噬可增強(qiáng)Cap誘導(dǎo)的人HCC細(xì)胞凋亡, Cap可以在HCC細(xì)胞中觸發(fā)活性氧(reactive oxygen species, ROS)的生成, 并破壞線粒體膜電位, 促進(jìn)HCC細(xì)胞凋亡, 同時(shí)刺激活性氧清除劑n -乙酰半胱氨酸(N-acetyl-cysteine, NAC)的作用, NAC消除了Cap對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄3依賴性自噬的影響, 從而增強(qiáng)人HCC細(xì)胞凋亡.Bu等[18]亦有類似發(fā)現(xiàn), Cap通過ROS生成和激活JNK和p38 MAPK通路誘導(dǎo)HCC細(xì)胞SMMC-7721凋亡.并且在Cap誘導(dǎo)HCC凋亡的同時(shí), 還能增強(qiáng)化療藥物的敏感性.Dai等[19]報(bào)道, Cap與索拉非尼聯(lián)合處理HCC細(xì)胞LM3系, 增加凋亡相關(guān)的關(guān)鍵蛋白caspase 3、Bax和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[the poly(ADP-ribose) polymerases, PARPs]活性，抑制抗凋亡蛋白(B cell lymphoma-2, Bcl 2), 通過上調(diào)自噬相關(guān)基因beclin 1和LC3A/B Ⅱ的水平, 促進(jìn)特殊自噬蛋白P62降解, 顯著增強(qiáng)了凋亡的誘導(dǎo)作用; 其聯(lián)合還可通過上調(diào)鈣粘蛋白E、下調(diào)鈣粘蛋白N、波形蛋白、MMP-2和MMP-9來抑制癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移.

2.5 Cap與膽管癌 膽管癌是最難治愈的惡性腫瘤之一.轉(zhuǎn)移是一個(gè)重要的影響預(yù)后因素, 它妨礙了根治性手術(shù)切除, 且對(duì)目前可用的化療藥物具有耐藥性, 故尋找一種新的抗癌藥物迫在眉睫.Wutka等[20]研究發(fā)現(xiàn), Cap通過阻斷Hedgehog基因通路的激活, 可降低人膽管癌細(xì)胞的生存能力, 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡; 與此同時(shí), 還可抑制人膽管癌細(xì)胞的遷移、侵襲和集落形成, 破壞人膽管癌細(xì)胞系上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化.Lee等[21]報(bào)道, Cap通過抑制AMPK-SIRT1和AMPK-IκBα信號(hào)通路抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB p65, 隨后導(dǎo)致MMP-9表達(dá)被抑制, 從而抑制膽管癌細(xì)胞的遷移和侵襲.Hong等[22]發(fā)現(xiàn), 膽管癌細(xì)胞對(duì)5-FU的耐藥性(multi-drug resistance, MDR)可能與自噬有關(guān), 而Cap可以通過激活膽管癌細(xì)胞的自噬的關(guān)鍵調(diào)控因子(protein kinase B/mammalian target of rapamycin, Akt/mTOR)通路,抑制5-FU誘導(dǎo)的自噬, 從而增強(qiáng)膽管癌的藥物敏感性.

2.6 Cap與胰腺癌 胰腺腺癌對(duì)目前所有的抗癌治療方法都具有高度的耐藥性, 因此有必要采用促進(jìn)細(xì)胞死亡的新方法.Zhang等[23]實(shí)驗(yàn)報(bào)道, Cap是胰腺癌細(xì)胞PANC-1細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制劑,通過激活caspase-3胰腺癌細(xì)胞PANC-1細(xì)胞凋亡; 與此同時(shí)還發(fā)現(xiàn)另一個(gè)通路, 磷酸肌醇激酶3/Akt(The phosphoinositide 3-kinase/Akt, PI3K/Akt)通路, Cap誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡還可能與Cap致使PI3K/Akt通路的下調(diào)有關(guān).還有研究報(bào)道[24], Cap通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的表達(dá), 下調(diào)多耐藥基因MDR1的表達(dá),最終使胰腺癌細(xì)胞膜上的多耐藥蛋白P-糖蛋白表達(dá)下降, 使化療藥物的外排作用減弱, 藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度增加, 從而增強(qiáng)了吉西他濱化療效果.

3 結(jié)論

綜上所述, 對(duì)于消化道腫瘤而言, Cap主要是通過抑制增殖、促進(jìn)凋亡、促進(jìn)自噬、抑制遷移和侵襲、增加抗癌藥物的敏感性等多種途徑產(chǎn)生了抗消化道腫瘤的作用(圖1).在Cap抗不同消化道腫瘤機(jī)制中可發(fā)現(xiàn)許多重復(fù)出現(xiàn)的Cap發(fā)揮作用的靶點(diǎn), 比如凋亡關(guān)鍵因子caspase 3、核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB.凋亡關(guān)鍵因子caspase 3是Cap發(fā)揮其致使腫瘤細(xì)胞凋亡的重要關(guān)鍵因子, Cap激活caspase 3, 啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞的凋亡通路, 從而引起腫瘤整體的生長(zhǎng)抑制與凋亡.核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB具有多條下游通路, 下調(diào)MMP-9的表達(dá), 從而抑制腫瘤細(xì)胞的遷移與侵襲; 還可下調(diào)多耐藥基因MDR1的表達(dá), 增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性.這或許就是Cap可應(yīng)用于臨床的通路.

圖1 Cap的作用途徑.Cap: 辣椒素; AMPK: 腺苷酸活化蛋白激酶; NF-κB: 抑制核因子κB; MMP: 基質(zhì)金屬蛋白酶.

Cap是良好的癌癥預(yù)防和治療的潛在藥物, 具有廣泛的應(yīng)用前景.與許多昂貴的、副反應(yīng)大的傳統(tǒng)化療藥物相比, Cap及其衍生物作為世界普遍使用的香辛料, 具有成本低、毒性小、取材方便的優(yōu)點(diǎn), 且能從多個(gè)方面及機(jī)制發(fā)揮其抗消化系統(tǒng)腫瘤的作用.然而Cap抗消化系統(tǒng)腫瘤作用機(jī)制十分復(fù)雜, 目前確切的機(jī)制尚未完全清楚, 還需深入研究, 立足已知的Cap靶點(diǎn), 深入探究其有效機(jī)制, 才可將Cap及其衍生物作為新輔助化療藥物引入臨床.因此, 未來的研究方向是更加全面系統(tǒng)地闡明Cap抗腫瘤作用的具體有效的機(jī)制, 細(xì)化到其分子機(jī)制, 進(jìn)一步的探索如何應(yīng)用Cap使其發(fā)揮最大抗腫瘤活性, 直至全面地應(yīng)用于臨床, 讓“談癌色變”成為歷史.