高廣周, 郝英霞

高廣周, 郝英霞, 保定市第一中心醫(yī)院消化二科 河北省保定市 071300

核心提要: 肝功能損傷是急性膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis, ABP)最常見(jiàn)的并發(fā)癥, 其發(fā)病機(jī)制有感染和內(nèi)毒素?fù)p傷、膽汁淤積、胰酶損傷、微循環(huán)障礙和氧化應(yīng)激等, 內(nèi)科常規(guī)治療ABP的基礎(chǔ)上, 盡快解除膽道梗阻、積極抗感染治療能有效緩解病情, 迅速改善ABP相關(guān)肝損傷, 適時(shí)選用抗炎保肝藥物也有助肝功能恢復(fù).

0 引言

急性膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis, ABP)是指膽道系統(tǒng)結(jié)石、炎癥或膽管結(jié)構(gòu)異常所導(dǎo)致的急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP).ABP是AP中最常見(jiàn)類(lèi)型, 約占60%以上.ABP發(fā)病機(jī)制主要與結(jié)石活動(dòng)有關(guān): 結(jié)石沿膽道下行可導(dǎo)致胰膽管共同通道梗阻或膽石進(jìn)入十二指腸致Oddi括約肌痙攣水腫, 致使膽汁和胰液排泄不暢,逆流進(jìn)入胰腺后使胰管壓力增高, 導(dǎo)致胰腺腺泡損傷和胰酶提前激活, 最終引起胰腺自身消化, 發(fā)生胰腺炎[1,2].AP出現(xiàn)胰腺壞死和出血, 其釋放的消化酶和壞死組織液通過(guò)血液循環(huán)和淋巴管途徑進(jìn)入全身, 引起多器官損害, 常并發(fā)肝、肺、腎、腸道等器官損傷及全身炎癥反應(yīng)綜合征.肝功能損傷是ABP最常見(jiàn)的并發(fā)癥, 其發(fā)病機(jī)制有感染和內(nèi)毒素?fù)p傷、膽汁淤積、胰酶損傷、微循環(huán)障礙和氧化應(yīng)激等, 其研究結(jié)論多來(lái)源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn).本文就其病發(fā)病機(jī)制綜述如下.

1 ABP肝損傷的臨床特點(diǎn)

肝臟自身血供豐富, 且毗鄰胰腺.AP發(fā)生時(shí)胰酶、炎性細(xì)胞因子和內(nèi)毒素等可通過(guò)局部擴(kuò)散或門(mén)靜脈血流進(jìn)入肝臟, 肝內(nèi)Kupffer細(xì)胞被激活后產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子, 后者釋放入血進(jìn)一步放大全身炎癥反應(yīng), 使得肝臟不僅成為AP最主要的胰腺外受損靶器官, 也是全身炎癥反應(yīng)的放大器和加速器[3].ABP相關(guān)肝損害在組織學(xué)上可表現(xiàn)為肝細(xì)胞的變性壞死和肝小葉細(xì)胞內(nèi)線粒體和溶酶體破壞, 多合并膽管擴(kuò)張和膽汁淤積.非膽源性AP并發(fā)肝損傷主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞性黃疸, 血清胰酶、肝酶和膽紅素水平較低, 且肝功能損傷出現(xiàn)時(shí)間相對(duì)較晚[4], 而ABP多在發(fā)病24 h內(nèi)出現(xiàn)以直接膽紅素升高為主的梗阻性黃疸.由于ABP的膽道梗阻多數(shù)為暫時(shí)性或不完全性, 其血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平通常高于非膽源性胰腺炎所致肝損傷[5], 其中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)至少升高3倍以上, 總膽紅素水平多＜256 μmol/L, 且常伴有堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高, 在膽道梗阻解除后上述指標(biāo)則會(huì)迅速下降[6,7].需要指出的是, ABP患者肝功能損傷的程度, 尤其是轉(zhuǎn)氨酶水平的高低與病情程度無(wú)關(guān)[8].

2 ABP肝損傷的發(fā)病機(jī)制

2.1 感染和內(nèi)毒素 膽道系統(tǒng)通過(guò)十二指腸乳頭與消化道相通, 當(dāng)各種原因?qū)е履懝芄Ｗ钑r(shí), 會(huì)出現(xiàn)細(xì)菌逆行性感染.當(dāng)膽總管內(nèi)壓＞8 mmHg時(shí), 膽總管壁靜脈開(kāi)放,膽管內(nèi)的細(xì)菌和內(nèi)毒素可進(jìn)入血液循環(huán), 引發(fā)敗血癥及其他部位感染[9,10].ABP發(fā)生后機(jī)體處于高代謝及組織低灌注狀態(tài), 炎性細(xì)胞遷移至肝竇, 與活化的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合, 導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和纖維素微血栓形成[11],以致肝竇閉塞, 供血供氧的減少引起肝細(xì)胞線粒體氧化磷酸化功能障礙, 干擾肝細(xì)胞能量代謝.

內(nèi)毒素來(lái)源于革蘭陰性菌胞壁外層的脂多糖(lipopolysaccharides, LPS).膽道細(xì)菌感染或腸道菌群移位導(dǎo)致細(xì)菌迅速繁殖, 菌體死亡裂解后可釋放大量?jī)?nèi)毒素, 肝臟是清除內(nèi)毒素的主要器官, 大量?jī)?nèi)毒素經(jīng)溶酶體降解被肝細(xì)胞攝取后, 其線粒體的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng), 氧化產(chǎn)物直接攻擊肝細(xì)胞膜, 使膜的通透性增加, 破壞細(xì)胞膜完整性及酶的功能, 引起肝細(xì)胞能量代謝障礙[12].肝內(nèi)Kupffer細(xì)胞吞噬內(nèi)毒素后可釋放一系列花生四烯酸產(chǎn)物及細(xì)胞因子, 如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素(interleukin, IL)、血栓素等, 形成級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng), 上調(diào)Fas/FasL及其下游的P38-MAPK和caspase-3蛋白表達(dá), 從而誘導(dǎo)DNA裂解和肝細(xì)胞凋亡[13-15].ABP患者起病時(shí), 血清中IL-6、IL-18和TNF-α水平即出現(xiàn)異常, 且隨著病情進(jìn)展上述指標(biāo)逐步升高[16].在急性重癥胰腺炎大鼠模型中, 酪氨酸磷酸化抑制劑AG490 則能通過(guò)JAK2/STAT3信號(hào)途徑, 下調(diào)TNF-α、IL-6和IL-18表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用, 能明顯減輕肝損傷[17].由于細(xì)胞因子間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)以及給藥時(shí)機(jī)的等因素影響, 使用細(xì)胞因子拮抗劑(如TNF-α單克隆抗體)來(lái)治療嚴(yán)重感染的患者, 其療效均是讓人失望的[18].

2.2 膽汁淤積 生理情況下膽汁是無(wú)菌的, 富含分泌型IgA的膽汁酸鹽隨著膽汁進(jìn)入腸道后可以抑制細(xì)菌生長(zhǎng), 膽汁酸鹽能與細(xì)菌LPS結(jié)合形成難吸收的復(fù)合物或?qū)PS裂解為無(wú)毒的亞單位和聚合物.ABP多伴不同程度的膽道梗阻和膽汁淤積, 進(jìn)入腸道的膽汁酸鹽缺乏及分泌型IgA減少, 使腸道內(nèi)細(xì)菌大量繁殖, 內(nèi)毒素釋放增多, 加之AP常合并有腸黏膜屏障功能障礙[19], 黏附在腸黏膜上皮的細(xì)菌發(fā)生移位, 大量?jī)?nèi)毒素進(jìn)入血循環(huán), 產(chǎn)生嚴(yán)重的內(nèi)毒素血癥.高膽紅素血癥還會(huì)損傷網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能, 肝臟 Kupffer 細(xì)胞吞噬活性被抑制, 但分泌功能異?？哼M(jìn), 釋放出過(guò)量TNF-α、IL-6等炎性因子, 其與內(nèi)毒素協(xié)同作用于肝組織, 誘導(dǎo)可溶性一氧化氮合酶的合成[20], 促進(jìn)肝細(xì)胞產(chǎn)生大量NO, 破壞肝細(xì)胞線粒體DNA, 從而抑制線粒體呼吸鏈, 損傷肝臟細(xì)胞[21].

正常肝臟75%血供來(lái)源于門(mén)靜脈, 在ABP合并膽道梗阻時(shí)肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張, 壓迫門(mén)靜脈分支, 使門(mén)靜脈血流減少, 加之同時(shí)存在的門(mén)靜脈-腔靜脈分流使流經(jīng)肝臟血液減少.Wakui等[22]研究表明, 當(dāng)膽管梗阻膽管內(nèi)壓上升時(shí), 肝內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)擴(kuò)張, 血流量增加, 而門(mén)靜脈血流量減少, 使得肝組織血流動(dòng)力學(xué)紊亂, 出現(xiàn)缺血和乏氧,加重肝損傷.

2.3 胰酶損傷 ABP所釋放大量胰酶如彈性蛋白酶、胰蛋白酶、脂肪酶和溶血卵磷脂等, 可經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)入肝直接造成肝損傷.其中胰彈性蛋白酶在肝臟損傷中扮演的角色最為重要, 也是研究的最為深入一類(lèi)蛋白酶.胰彈性蛋白酶能誘導(dǎo)人體組織中最大的巨噬細(xì)胞群Kupffer細(xì)胞通過(guò)p38-MAPK途徑介導(dǎo)激活產(chǎn)生TNF-α,大量TNF-α的合成直接導(dǎo)致肝細(xì)胞腫脹, 肝血竇微循環(huán)障礙, 反過(guò)來(lái)又可刺激Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基, 從而引起肝細(xì)胞的大量壞死[23].生長(zhǎng)抑素及類(lèi)似的多酶抑制劑可抑制胰酶, 保護(hù)肝臟的同時(shí)還可減輕AP相關(guān)的肺損傷[24].

2.4 微循環(huán)障礙 ABP多數(shù)合并膽道感染, 其所釋放的多種炎性因子可導(dǎo)致肝、腎、腸道等重要臟器的微循環(huán)障礙.AP時(shí)炎癥反應(yīng)及內(nèi)毒素等外界刺激使得一氧化氮合酶活性增強(qiáng), 產(chǎn)生過(guò)量的NO, 后者可致使血管過(guò)度擴(kuò)張, 使肝臟呈現(xiàn)低灌注狀態(tài), 發(fā)生微循環(huán)障礙, 加重缺血再灌注損傷[25].TNF-α不僅可直接導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹, 引起肝血竇微循環(huán)障礙, 還可以刺激IL-6等炎癥因子的產(chǎn)生, 與之協(xié)同作用, 促進(jìn)中性粒細(xì)胞向肝臟內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附, 釋放彈力蛋白酶和氧自由基等有害物質(zhì), 使得微循環(huán)血流淤滯, 促發(fā)血管內(nèi)凝血, 從而影響肝臟的血供, 造成肝細(xì)胞損害[26].Fg12凝血酶原酶可催化凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟? 發(fā)生AP時(shí)其過(guò)度表達(dá)促進(jìn)肝臟微血管原位血栓形成, 加重肝臟微循環(huán)障礙[27], 連續(xù)應(yīng)用低分子肝素則能夠顯著改善機(jī)體血流動(dòng)力學(xué), 改善組織的氧合和外周血供[28].

2.5 氧化應(yīng)激 ABP的肝細(xì)胞中細(xì)胞色素P450介導(dǎo)產(chǎn)生大量的代謝性有毒物質(zhì), 破壞正常的氧化滅活途徑, 導(dǎo)致大量的氧自由基被激活而加重肝細(xì)胞損傷.Abu-Hilal等[29]研究發(fā)現(xiàn)在AP患者血細(xì)胞中的抗氧化劑超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)含量顯著下降, 而補(bǔ)充SOD類(lèi)似物M40401能顯著減輕脂質(zhì)過(guò)氧化, 下調(diào)硝基酪氨酸、聚ADP核糖聚合酶表達(dá)水平, 減輕胰腺和他重要臟器損傷[30].黏液溶解劑N-乙酰半胱氨酸具有清除氧自由基、減少細(xì)胞因子的合成和釋放的作用, 急性胰腺炎大鼠模型中應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸, 其通過(guò)抑制NF-κB的活性從而下調(diào)一氧化氮合酶mRNA的表達(dá), 對(duì)AP并發(fā)的肝損傷具有保護(hù)作用[31].在AP動(dòng)物模型胃內(nèi)灌注沙利度胺、羥苯磺酸鈣也觀察到類(lèi)似的抗氧化應(yīng)激、減輕肝損傷的效果[32,33].接受全胃腸外營(yíng)養(yǎng)的急性胰腺炎患者, 靜脈輸注具有抗氧化作用的谷氨酰胺能降低死亡率和感染并發(fā)癥[34].一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究則認(rèn)為急性重癥胰腺炎患者持續(xù)應(yīng)用N-乙酰半胱氨、硒或維生素C等抗氧劑, 并沒(méi)有改善患者器官功能障礙和預(yù)后[35].

3 ABP肝損傷的診斷和治療

在ABP診斷標(biāo)準(zhǔn)中, 不僅需要腹部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)膽道系統(tǒng)結(jié)石或膽道擴(kuò)張證據(jù), 肝功能異常也是重要的參考指標(biāo).ALT是ABP最好的預(yù)測(cè)指標(biāo), ALT升高至正常上限3倍, 其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可達(dá)到95%[6], 其血清濃度水平越高, 診斷ABP的特異性和陽(yáng)性率越高.早期F?lsch等[36]研究表明: 在腹部超聲發(fā)現(xiàn)膽道系統(tǒng)結(jié)石基礎(chǔ)上, 以下3項(xiàng)指標(biāo)中: ALT＞75 U/L、ALP＞125 U/L、血清膽紅素＞40 μmol/L, 其中有1項(xiàng)升高者即提示ABP可能, 二項(xiàng)均升高者要高度懷疑ABP可能.隨著患者癥狀好轉(zhuǎn), 如ALT和AST水平快速下降, 則進(jìn)一步支持ABP診斷[8].腹部CT不僅能評(píng)估胰腺炎癥病情的輕重, 還能反映肝損傷的變化.ABP可出現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞水腫、變性、壞死和組織灌注異常, 在CT表現(xiàn)為肝臟密度值減低, 當(dāng)肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn), 肝臟CT值也隨之恢復(fù)正常, 可以與AP合并脂肪肝時(shí)CT表現(xiàn)相鑒別.

ABP多數(shù)合并膽道系統(tǒng)感染, 需要在常規(guī)治療方案, 包括禁食、抑酸, 抑制胰酶分泌、抑制胰酶活性和液體復(fù)蘇等基礎(chǔ)上加用抗生素, 根據(jù)膽汁培養(yǎng)或血培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果有針對(duì)性應(yīng)用抗生素.抗感染治療在殺滅膽道病原微生物同時(shí), 能減少內(nèi)毒素和炎癥因子的生成和釋放, 穩(wěn)定肝臟血流動(dòng)力學(xué), 改善肝臟組織灌注.解除膽道系統(tǒng)梗阻仍是針對(duì)ABP病因的根本性治療, 內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)已成為ABP的一線治療方法.國(guó)內(nèi)外指南均推薦對(duì)出現(xiàn)黃疸或合并膽管炎的ABP患者應(yīng)早期行ERCP[37,38], 在引流膽汁、降低胰膽管壓力同時(shí)能夠迅速減輕膽管感染, 促進(jìn)肝功能恢復(fù).臨床工作中針對(duì)肝功能異常也會(huì)經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用保肝藥物, 常用的抗炎保肝藥物包括抗炎類(lèi)藥物、細(xì)胞膜修復(fù)劑、解毒類(lèi)和抗氧化類(lèi)等[39], 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)觀察到還原型谷胱甘肽[40]、N-乙酰半胱氨酸[31]、異甘草酸鎂[41,42]可有效抑制急性胰腺炎NF-κB信號(hào)通路, 減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng), 降低轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平(圖1).需要指出的是, 藥物治療ABP相關(guān)肝損傷治療的報(bào)道較少, 且主要以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主, 還需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)指導(dǎo)保肝藥的選擇與應(yīng)用.

圖1 膽源性胰腺炎肝損傷診治流程.

4 結(jié)論

ABP相關(guān)肝損傷是多因素共同參與的過(guò)程, 在膽道梗阻和感染基礎(chǔ)上各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、信號(hào)通路間相互協(xié)同, 加重了肝臟損傷.隨著肝臟對(duì)代謝產(chǎn)物和炎癥因子清除能力下降, 大量致病因子進(jìn)入體循環(huán), 對(duì)全身多器官造成廣泛損害, 成為多器官功能衰竭的重要誘因.在內(nèi)科常規(guī)治療ABP的基礎(chǔ)上, 盡快解除膽道梗阻、積極抗感染治療能有效緩解病情, 迅速改善ABP相關(guān)肝損傷, 適時(shí)選用抗炎保肝藥物也有助肝功能恢復(fù).