程運杰，王曉麗，常向云 (.石河子大學醫(yī)學院，新疆 石河子 8000；.浙江省立同德醫(yī)院內分泌代謝病科，浙江 杭州 0000；.石河子大學第一附屬醫(yī)院內分泌代謝病科，新疆 石河子 8000)

肥胖及相關疾病的發(fā)病率逐漸上升，對人們的經濟和生活造成很大的影響。理解肥胖的發(fā)生機制，對其預防和治療會產生很大的幫助。研究顯示腸道菌群與肥胖形成的關系密切，腸道菌群紊亂可引起機體的慢性持續(xù)性低度炎性反應、脂質代謝、腸道激素的分泌等，從而影響肥胖的形成。

隨著經濟的發(fā)展，肥胖人數在全球范圍內大幅增加，一項涉及195個國家歷時25年的研究顯示，至2015年，全球肥胖兒童和肥胖成人數達1.077億和6.037億，自1980年超過70個國家肥胖人數翻一番，在2015年全球高BMI(Body mass index)致4百萬人死亡、1.2億人調整傷殘壽命年，超過三分之二死于心血管疾病，而中國的肥胖兒童和成人均居世界首位[1]。肥胖是許多慢性疾病的危險因素，如糖尿病、心腦血管疾病、某些類型的癌癥、非酒精性脂肪肝和慢性腎臟疾病等[2-5]，預計僅糖尿病引起的經濟負擔將從2015年的全球GDP的1.8%上升至2030年的2.2%[6]。盡管世界衛(wèi)生組織(WTO)對肥胖采取了控制措施，但結果并不理想。肥胖癥是機體營養(yǎng)物質攝入過多或能量消耗減少而導致體內脂肪堆積和明顯超重的復雜慢性病,嚴重影響人們的身心健康。其作為一種能量代謝紊亂性疾病已經受到人們的重視。肥胖癥的病因較復雜，目前認為與環(huán)境、遺傳、生理、代謝、行為及心理等多種因素有關[7]。近年，隨著生物醫(yī)學技術不斷發(fā)展，對腸道菌群的研究逐漸深入，有研究顯示腸道菌群失調會增加肥胖、糖尿病、脂肪肝、代謝綜合征等代謝性疾病的發(fā)生風險[8]。腸道菌群是處于動態(tài)平衡的生態(tài)系統，影響著機體的生理代謝、能量平衡與肥胖等疾病的發(fā)生[9]。而越來越多的證據闡述了腸道菌群與肥胖形成的關系及可能的機制。本文就當前腸道菌群與肥胖的關系研究進展作一綜述。

1 腸道菌群概述

人們對腸道微生物的研究已有100多年的歷史，人體腸道內的菌群是一個復雜的微生態(tài)系統，正常情況下與機體處于和諧共生的關系，保持機體健康狀態(tài)。正常成人消化道細菌總數達1 014，是人體細胞總數的10倍左右，其編碼的基因數量大約是人體自身基因的100倍，因此被稱為人類“第二基因組”[10]。腸道內的優(yōu)勢菌群主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門組成，構成了腸道菌群的97%以上。腸道微生物的組成受遺傳、飲食、體重、藥物、和宿主代謝狀態(tài)的影響，同樣，微生物又可分泌影響宿主代謝和能量貯存的分子，因此腸道菌群又被稱為“內分泌器官”[11-12]。

2 腸道菌群與肥胖

腸道微生物在食物的消化、吸收、貯存中發(fā)揮重要作用，多項研究顯示腸道微生物失調與肥胖及其相關疾病密切關聯[8]。腸道微生物對膳食多糖有很強的降解能力，可以使宿主從食物中吸收大量的能量。BackhedF等研究發(fā)現，與普通小鼠相比，無菌小鼠的肥胖程度更低，將普通小鼠的腸道菌群移植給無菌小鼠，盡管攝食量減少了但無菌小鼠體脂增加60%并出現了胰島素抵抗[12-13]。肥胖與腸道菌群結構改變有關。Clarke等用16S rRNA基因序列分析了飲食結構相同的同源遺傳型肥胖小鼠(ob/ob)與非肥胖型小鼠(ob/+，+/+)，發(fā)現肥胖小鼠腸道內厚壁菌門較擬桿菌門豐度更高[14]，肥胖者腸道菌群中擬桿菌門/厚壁菌門的比例較非肥胖者顯著降低[15]。肥胖人群與消瘦人群相比，腸道菌群的比例失調，同時細菌總數量及生物多樣性也下降。LeChatelier等對169例肥胖患者與123例非肥胖患者的腸道菌群進行了比較，研究發(fā)現，兩組個體腸道菌群豐度不同，肥胖人群腸道菌群的生物多樣性較差，并伴有胰島素抵抗和血脂異常[16]。將瘦受試者腸道菌群移植給肥胖、2型糖尿病患者，其發(fā)現腸道微生物多樣性明顯提高，肥胖、胰島素敏感性明顯改善[17-18]。有研究將肥胖稱作一種“傳染性疾病”，將同窩瘦鼠與同窩肥胖小鼠高脂飲食共同飼養(yǎng)，結果肥胖小鼠的肥胖表征得到了改善，而分析狗與其飼養(yǎng)家庭成員的腸道菌群，結果發(fā)現二者腸道菌群非常相似，這種“群體免疫”也許會在肥胖的預防方面發(fā)揮作用[19-20]。

3 腸道菌群在肥胖發(fā)生中的作用機制

3.1腸道菌群與慢性炎性反應：許多研究認為肥胖與全身持續(xù)性低水平炎性反應緊密相關，菌群失調誘發(fā)慢性系統性炎性反應，活化肥胖相關基因，影響肥胖及代謝紊亂的發(fā)展[21]。脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)是腸道革蘭陰性細菌細胞壁的成分之一，肥胖使腸道菌群發(fā)生改變，使革蘭陰性細菌增多。細胞裂解后釋放出脂多糖，被機體吸收后，它所引起的慢性系統性炎性反應在肥胖及胰島素抵抗等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。當腸道菌群失調時，腸道內革蘭陰性細菌增加，所產生的脂多糖(即內毒素)也會增加[15]。人類研究發(fā)現，飲食脂肪含量與血漿脂多糖濃度之間也存在顯著的正相關性[22]。正常情況下腸道黏膜的完整性可以防止病原體的入侵，當高脂喂養(yǎng)的小鼠腸道菌群失調，使宿主腸道上皮細胞之間的緊密連接蛋白和閉合蛋白表達下降，腸黏膜通透性增[23]。另一方面動物和人類實驗結果研究表明高血漿濃度LPS也會進一步破壞腸黏膜的完整性。當腸黏膜緊密連接的完整性受到損害，腸道通透性增加時，大量的LPS穿過腸黏膜被人體吸收，約為正常人的2～3倍，這種狀態(tài)被稱為“代謝性內毒素血癥”[24-25]。LPS與LBP(脂多糖結合蛋白)和CD14形成復合物，作用于免疫細胞表面受體TLR4，激活Myd88/NF-κB信號通路，促進炎性反應因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)的釋放，引起機體的持續(xù)性低水平的慢性炎性反應[26]。Cani等給大鼠注入小劑量的脂多糖，誘導出代謝性內毒素模型，4周后實驗大鼠出現肥胖、脂肪組織炎性反應細胞浸潤，肝脂肪變性、胰島素抵抗等癥狀[24]。這與高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠表現相同。而敲除CD14或 Toll樣受體基因后，以上病理表現減弱[27]，而TLR-4信號通路在肥胖患者動脈粥樣硬化形成中也起到了一定的作用[15]。因此肥胖與慢性低度炎性反應似乎是一個惡性循環(huán)的過程。脂多糖對肥胖及慢性炎性反應的影響還有其他途徑，飲食誘導的肥胖小鼠出現瘦素抵抗，LPS在此過程中起了一定的作用，瘦素抵抗可引起食欲旺盛及體質量增加，并可能增加脂肪攝入和LPS濃度，誘導炎性反應[28]。

3.2腸道菌群影響短鏈脂肪酸在代謝中的作用：腸道菌群在結腸發(fā)酵難消化的膳食纖維的最終產物是短鏈脂肪酸(SCFAs)，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。在人類腸道中，SCFAs主要由厚壁菌門和擬桿菌門產生[9]，不僅作為直接的能量來源，而對脂肪組織、肝臟、骨骼肌等外周組織都能發(fā)揮作用，并有助于調節(jié)細胞周期，調控細胞增殖和凋亡，對腸上皮的生長和脫落、調節(jié)腸黏膜通透性具有重要意義。丙酸和丁酸可以通過不同的途徑活化糖異生相關基因的表達，激活腸內葡萄糖生成，對全身葡萄糖的分布產生有益的影響[15，29]。丁酸鹽通過影響緊密連接蛋白的合成，降低細菌易位，增強腸道屏障功能[9]。SCFAs可以刺激腸道肽的分泌，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)，這些因子參與能量控制、免疫、脂肪生成、炎性反應和癌癥[30]。

G蛋白偶聯受體41(GPR41，FFAR3)、G蛋白偶聯受體43(GPR43，FFAR2)二者在腸內分泌細胞、腸神經元細胞、腸上皮細胞中均有表達[31]。SCFAs與GPR41結合促進末端回腸L細胞分泌PYY，PYY可以減慢腸蠕動，延長食物通過腸道的時間，增加腸道物質吸收，所以SCFAs產生增多也會增加脂質蓄積。當GPR41受抑制使PYY表達下降，加快腸道傳輸速率，減少了能量物質的吸收，降低肝臟脂肪的合成，GPR41缺乏的小鼠與無菌小鼠相比身體結構無明顯差異，但比同種野生型小鼠更瘦[32]。而也有研究顯示SCFAs與GPR41作用，減慢消化、增加飽腹感，降低飲食量、減低體重的作用[11]。丁酸鹽和丙酸鹽促進G蛋白介導的PYY和GLP-1在腸道中的分泌，促進脂肪細胞的脂解和脂肪的生成。SCFAs與GPR43結合促進腸L細胞分泌促胰素，促進胰島素分泌降低血糖。GPR43基因缺陷的小鼠表現出葡萄糖耐量減低、胰島素分泌減少等[33]。

瘦素是一代謝性激素，循環(huán)中的SCFAs，特別是乙酸和丙酸，可以通過激活GPR43促進脂肪細胞分泌瘦素，從而為下丘腦食欲調節(jié)中樞傳達厭食信號，抑制食欲，機體減少攝食使體重減輕[34]。SCFA不僅作為一種能量物質參與機體脂質的合成，同樣作為一種信號分子，在促進脂質的合成過程中起到了重要的作用。另外還可減少炎性反應因子的表達(如IL-6、TNF-α)，在免疫系統中也發(fā)揮著一定的作用[35]。

腸道菌群通過影響短鏈脂肪酸的產生，并通過不同的途徑影響能量代謝。SCFAs作為信號分子進入血液和到達特殊器官的比例比腸道內的SCFAs是更重要[30]。另外，特殊的腸道微生物可以在一定程度上刺激產生腸內神經遞質，并調節(jié)血液和大腦中神經遞質的水平，調節(jié)食欲，并且有些遞質與抑郁、焦慮、帕金森、阿爾茲海默癥和自閉癥等疾病有關[30]。

3.3益生菌干預對機體的影響：近十余年來，腸道微生物在疾病的發(fā)展中的研究取得很大的進展。益生菌的使用可能為疾病的預防和治療帶來新的方法。給予嚴重營養(yǎng)不良的兒童服用益生菌，可降低死亡率[30]。但不同益生菌對機體的影響可表現出不同的作用，加氏乳桿菌可以顯著減少腹部內臟、皮下脂肪面積，降低體質量、腰圍、臀圍、BMI[36]。給小鼠喂養(yǎng)多形擬桿菌后血清中與肥胖相關的谷氨酸鹽水平降低，補充多形擬桿菌可加速脂肪氧化分解，緩解高脂飲食所致體重增加[37]。也有研究表明腸道菌群作為一種環(huán)境因素可能促使肥胖的形成[13]。益生菌對機體的作用并沒有得到更加成熟的研究，發(fā)酵乳桿菌、乳酸菌可能與體重增加有關，而植物乳桿菌和加氏乳桿菌與體重減輕有關，由于大部分關于益生菌的研究出現于食品行業(yè)，可能將益生菌的有益作用過于夸大。益生菌治療濕疹可能會導致敗血癥，急性胰腺炎患者益生菌治療，死亡率是安慰劑的2倍，所以益生菌的安全性及長期療效性目前還沒有大規(guī)模的實驗證實[8]。

4 小結

代謝組學的發(fā)展極大促進了人們對腸道微生物的組成和活性與健康和疾病表型之間聯系機制的研究。腸道微生物為人類健康提供了有益作用，最重要的作用是維持黏膜屏障的完整性，提供維生素等營養(yǎng)物質[38]或抵御病原體，共生菌群與黏膜免疫系統之間的相互作用對免疫功能的正常發(fā)揮至關重要。但微生物菌群失調是疾病的原因還是結果目前仍不清楚。腸道菌群對于維持人體健康十分重要，隨著科學技術的發(fā)展，科研工作者也從多方面、多角度研究了腸道菌群在肥胖發(fā)展中的作用機制，并有了明顯的進步，為肥胖的預防和治療提供了新的思路與方法，也為肥胖所引起的2型糖尿病、高血壓病、心腦血管疾病等預防和治療提供了新的途徑。目前腸道菌群的研究還處于發(fā)展階段，其對肥胖的影響機制的已知和未知領域需要科研工作者進一步去研究探討。肥胖是一個多因素影響的疾病，在與肥胖相抗爭時要有廣度有深度的研究，才能在此領域獲得更遠的發(fā)展。