劉洪武，黎麗群，龔瀟坤，岑前麗，謝宜春，余 良，譚金晶，黃曉燕，劉 倩，謝 勝

(1．廣西中醫(yī)藥大學研究生學院，廣西 南寧 530001；2．廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530001)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種慢性復發(fā)性結(jié)腸炎癥[1]。據(jù)流行病學報道，近20年來，中國大陸的炎癥性腸病的發(fā)病率急劇上升，其中UC發(fā)病率占1.33[2]。UC對患者的生活質(zhì)量包括身體、心理、家庭、社交等層面造成嚴重影響，也增加了患者的焦慮、抑郁指數(shù)[3]。目前西藥主要采用5-氨基水楊酸鹽、免疫抑制劑、生物抑制劑、皮質(zhì)類固醇等藥物或者手術(shù)治療。雖然取得一定療效，但因藥物使用不足可能導致疾病控制不良，易誘發(fā)嚴重感染和惡性腫瘤的發(fā)生[4]，且可能并發(fā)深靜脈血栓和肺栓塞等靜脈血栓栓塞事件，病死率極高[5]。而中藥方劑治療UC具有一定優(yōu)勢，臨床應用取得較為滿意的療效[6]。迄今為止，已有多個系統(tǒng)評價的結(jié)果表明，中藥方劑治療UC有著良好的療效和安全性，但中藥方劑治療UC的療效的證據(jù)質(zhì)量有待考究。

系統(tǒng)評價作為指導臨床的重要證據(jù)來源之一[7]，為指南制定者、臨床醫(yī)生和其他決策者提供有價值的信息發(fā)揮著重要作用。系統(tǒng)評價的再評價是對同一健康或同一疾病問題相關系統(tǒng)評價進行再評價的一種方法，可為證據(jù)使用者提供更為整合的可靠證據(jù)[8-9]。系統(tǒng)評價具有研究設計缺陷、發(fā)表偏倚等因素，均可降低證據(jù)級別[10]，從而誤導證據(jù)使用者。因此，進行系統(tǒng)評價再評價，明確證據(jù)質(zhì)量等級，對于循證決策有著重要意義。本研究擬通過系統(tǒng)評價方法學質(zhì)量評價工具2(a measure tool to assess systematic reviews 2，AMSTAR2)的聲明[11]及證據(jù)級別系統(tǒng)(GRADE)[12]對中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評價進行再評價，以明確相關系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量和證據(jù)級別，從而為證據(jù)使用者提供可靠的參考證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究設計 公開發(fā)表的所有關于中藥方劑治療UC的臨床隨機對照試驗 (randomized controlled trials，RCTs)的系統(tǒng)評價或Meta分析。

1.1.2 研究對象 診斷為UC的患者，無性別、年齡、種族、職業(yè)、起病時間、病程長短、病情輕重和病例來源的限制。

1.1.3 干預措施 治療組干預措施：中藥方劑治療；對照組干預措施: 常規(guī)西藥治療。兩組均為治療時間、藥物來源、給藥途徑等限制。

1.1.4 結(jié)局指標 總治愈率、治愈率、最佳結(jié)局、不良反應、復發(fā)情況、臨床療效、臨床癥狀積分、安全性、中醫(yī)證候療效、腸黏膜病變的療效、中醫(yī)證候積分、內(nèi)鏡指數(shù)變化、主要癥狀改善時間、腸鏡下黏膜病變療效、近期治愈率。

1.2 排除標準 ①系統(tǒng)評價的計劃書；②重復發(fā)表的系統(tǒng)評價；③系統(tǒng)評價未對納入的原始研究進行定量分析；④非中文、英文文獻；⑤數(shù)據(jù)不全且無法聯(lián)系到原作者的文獻。

1.3 文獻檢索策略 在線檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和PubMed數(shù)據(jù)庫，收集公開發(fā)表的關于中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評價或Meta分析，并在廣西中醫(yī)藥大學及廣西醫(yī)科大學圖書館手工檢索相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞包括潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)綜述、薈萃分析、系統(tǒng)評價。英文檢索詞包括ulcer、ulcerative colitis、Meta-analysis、systematic review，檢索日期均為自建庫至2019年2月1日。

1.4 文獻篩選及資料提取 由2名評價員分別獨立篩選文獻，并按預先設計好的數(shù)據(jù)提取表進行數(shù)據(jù)提取，如遇分歧，則通過協(xié)商解決，或咨詢第三方。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表(或更新)年份、系統(tǒng)評價納入的文獻數(shù)及樣本量、研究類型、干預和對照措施、方法學質(zhì)量評價工具、Meta分析結(jié)局指標及主要結(jié)論。

1.5 納入系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量評價

1.5.1 納入系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量評價 采用AMSTAR2量表[11]對納入的系統(tǒng)評價進行方法學質(zhì)量評價。AMSTAR2量表是在第一版的基礎上刪除了“不清楚”和“不適應”評價選項，該量表共有16個條目，根據(jù)評價標準的滿足程度評價為“是”“部分是”“否”。根據(jù)AMSTAR2量表進行系統(tǒng)評價方法學質(zhì)量等級的分級原則分為：

①高質(zhì)量：無或僅1個非關鍵條目不符合；②中等質(zhì)量：超過1個非關鍵條目不符合，若多個非關鍵條目不符合時，可從中等降級至低等質(zhì)量；③低質(zhì)量：1個關鍵條目不符合并且伴或不伴非關鍵條目不符合；④極低質(zhì)量：超過1個關鍵條目不符合，伴或不伴非關鍵條目不符合。

1.5.2 納入系統(tǒng)評價的證據(jù)質(zhì)量評價 采用GRADE工具[12]對納入的系統(tǒng)評價進行證據(jù)質(zhì)量評定。GRADE系統(tǒng)包括5個降級因素(偏倚風險、不直接性、不精確性、不一致性和發(fā)表偏倚)和3個升級因素(大效應量、劑量效應關系、負偏倚)。由GRADE評價系統(tǒng)中的升級和降級因素進行證據(jù)級別評定，證據(jù)級別可分為“高”“中”“低”“極低”4個等級。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 根據(jù)檢索策略檢索了PubMed數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)，分別獲得763、1 564、314、233篇文獻，手工檢索獲得0篇文獻，共獲得相關文獻2 874篇。根據(jù)納入、排除標準，排除2 100篇，包括對照組采用中西醫(yī)結(jié)合治療的9篇，干預措施未采用中醫(yī)藥治療的2 091篇。通過閱讀文題再排除766篇，包括重復發(fā)表314篇，非系統(tǒng)評價450篇，數(shù)據(jù)無法提取2篇。最終納入8篇系統(tǒng)評價文獻[13-20]。

2.2 納入系統(tǒng)評價的文獻基本特征 納入的8篇系統(tǒng)評價[13-20]均為中文文獻，1篇[13]為學位論文，7篇[14-20]為期刊論文。所有文獻發(fā)表時間均為2011—2018年，納入研究的文獻數(shù)量大多為3～23篇。治療組干預措施為中藥方劑；對照組干預措施為西藥常規(guī)治療。見表1。

2.3 納入系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量評價 采用AMSTAR2量表對納入的系統(tǒng)評價進行方法學質(zhì)量評價，結(jié)果顯示4篇系統(tǒng)評價[13，16，18-19]屬于低質(zhì)量文獻，4篇系統(tǒng)評價[14-15,17，20]為極低質(zhì)量文獻。見表2。

2.4 納入系統(tǒng)評價主要結(jié)局指標的證據(jù)質(zhì)量分級 納入的8個系統(tǒng)評價共有37個結(jié)局指標。因本研究主要評價中藥方劑治療UC的療效和安全性，故將中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療UC的結(jié)局指標和系統(tǒng)評價中僅有1個原始研究的結(jié)局指標進行排除，故只對最終納入32個結(jié)局指標進行分析。結(jié)局指標多以“有效率”進行描述，本研究所納入文獻采用的療效判定標準各有差異。運用GRADE工具對納入的結(jié)局指標進行質(zhì)量評級，結(jié)果顯示所納入的結(jié)局指標中8個為高等級，11個為中等級，11個為低級別，2個為極低級別。見表3。

3 討論

循證醫(yī)學以充分的證據(jù)作為核心，而系統(tǒng)評價也一直被視為最可靠、最科學、高級別的信息來源之一[21-22]，以指導臨床實踐、醫(yī)學教育[23]。但是，系統(tǒng)評價并非都是可靠的[24-25]。系統(tǒng)評價的再評價則能全面地對系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量及證據(jù)級別重新進行評定，為臨床決策提供更為可靠的證據(jù)[26]。

本研究共納入8篇有關中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評價。所有納入的系統(tǒng)評價主要發(fā)表于2012-2018年，其中2016-2018年共發(fā)表6篇，說明中藥方劑治療UC的研究熱度呈上升趨勢。本研究采用AMSTAR2量表對所納入系統(tǒng)評價進行方法學質(zhì)量評價，結(jié)果表明，當前系統(tǒng)評價總體方法學質(zhì)量偏低，所納入的文獻均為低或極低質(zhì)量。所有的系統(tǒng)評價均未提供前期設計方案、報告研究中潛在的資助來源，也未考慮到相關利益沖突，從而可能會導致系統(tǒng)評價缺乏嚴謹性及降低證據(jù)的可靠性。大部分的系統(tǒng)評價僅總結(jié)納入文獻的部分研究特點，或未提供排除文獻的清單或未對發(fā)表偏倚做充分的調(diào)查，這種原始數(shù)據(jù)的缺失可能是潛在的臨床異質(zhì)性的來源，以上問題都可能會影響系統(tǒng)評價制定的科學性和嚴謹性。

表1 8篇中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評價的文獻基本特征

表2 8篇中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評價的AMSTAR2評分結(jié)果

注：條目1.研究問題和納入標準是否包括對象、干預措施、對照、結(jié)果(patient，intervention，comparison，outcome，PICO)部分；條目2.是否聲明在系統(tǒng)評價實施前確定了系統(tǒng)評價的研究方法，對于與研究方案不一致處是否進行說明；條目3.在納入文獻時是否納入研究的類型；條目4.是否采用全面的檢索策略；條目5.是否采用雙人重復式文獻選擇；條目6.是否采用雙人重復式數(shù)據(jù)提??；條目7.是否提供排除文獻清單并說明其原因；條目8.是否詳細描述納入的研究；條目9.是否采用合適工具評估每個納入研究的偏倚風險；條目10.是否報告納入各個研究的資助來源；條目11.作Meta分析時，是否采用合適的設計方法合并研究結(jié)果；條目12.作Meta分析時，是否評估每個納入研究的偏倚風險對Meta分析結(jié)果或其他證據(jù)綜合結(jié)果潛在的影響；條目13.解釋或討論每個研究結(jié)果時是否考慮納入研究的偏倚風險；條目14.是否對研究結(jié)果的任何異質(zhì)性進行合理的解釋和討論；條目15.如果進行定量合并，是否對發(fā)表偏倚(小樣本研究偏倚)進行充分的調(diào)查，并討論其對結(jié)果可能的影響；條目16.是否報告所有潛在利益沖突的來源，包括所接受的任何用于制作系統(tǒng)評價的資助；“+”“±”“一”分別代表“是”“部分是”“否”

表3 8篇中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評價的GRADE質(zhì)量分級

注：①試驗的設計在隨機、分配隱藏或盲法方面存在較大偏倚；②漏斗圖不對稱；③可信區(qū)間重疊較少，異質(zhì)性檢驗P值很小，合并結(jié)果的I2值較大；④研究納入的患者和觀察事件相對較少而致可信區(qū)間不夠窄；⑤納入研究較少，可能存在較大發(fā)表偏倚；⑥大效應量大于2或小于0.5；⑦大效應量>5或<0.2

應用GRADE系統(tǒng)對所納入的系統(tǒng)評價進行證據(jù)質(zhì)量評級，結(jié)果顯示，所納入的結(jié)局指標中8個為高等級，11個為中等級，11個為低級別，2個為極低級別，說明本次系統(tǒng)評價的結(jié)果可能與納入文獻的真實數(shù)據(jù)存在明顯差別。證據(jù)升級的主要原因是大效應量，而降級主要是受局限性影響。納入研究產(chǎn)生的局限性包括未描述具體的隨機方法，以及未做到分配隱藏，多數(shù)研究對盲法未進行描述等方面。綜合本次系統(tǒng)評價結(jié)果來看，大部分系統(tǒng)評價均對中藥方劑治療UC的療效給予了肯定，且高、中等質(zhì)量的結(jié)局指標占多數(shù)。GRADE評級為8個高等級的結(jié)局指標，分別提示烏梅方治療UC在安全性、低復發(fā)率方面均優(yōu)于西藥[15]；中藥方劑口服治療UC在總有效率、中醫(yī)證候療效、中醫(yī)證候積分、安全性方面均優(yōu)于西藥[17]。附子理中湯加減治療UC在有效率、安全性方面優(yōu)于西藥[19]。GRADE指南對于高等級別結(jié)局指標的定義：我們非常確定真實的效應值接近效應估計值，推薦等級為強推薦。故以上證據(jù)強度高，可供指南撰寫者和臨床證據(jù)使用者參考。

隨著循證醫(yī)學在中醫(yī)藥研究領域的投入，中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評價或Meta分析也逐漸增多。然而從AMSTAR2量表和GRADE系統(tǒng)評價得出的結(jié)果來看，本研究針對中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評價的方法學評價和部分結(jié)局指標的質(zhì)量評級均存在較多缺陷。雖然高、中等級的結(jié)局指標數(shù)量較多，但主觀性結(jié)局指標(如有效率)占多數(shù)，客觀性指標(如腸鏡下黏膜療效)仍占少數(shù)，低或極低級別的結(jié)局指標也不少。因此，為使以上證據(jù)更真實，建議系統(tǒng)評價的研究者在今后需要在AMSTAR2量表和GRADE指南的基礎上對系統(tǒng)評價進行更加規(guī)范、合理的設計。同時，導致研究方法學及其他證據(jù)級別較低的部分原因可能與中藥方劑的加減、劑型、劑量等多樣性均有關，且中藥方劑的運用注重四診合參、辨證論治，這對盲法的運用造成困難。因此，為中藥方劑治療UC提供更科學、真實、可靠的臨床證據(jù)，研究人員要開展科學嚴謹?shù)脑囼灒粌H要完善研究設計方案，還要在RCTs中考慮中醫(yī)臨床辨證論治、四診合參、整體觀念、個體差異等中醫(yī)臨床特色。

本次系統(tǒng)評價再評價局限性有：①僅檢索中英文文獻的系統(tǒng)評價，可能存在其他語言的數(shù)據(jù)缺失；②檢索時間截至2019年2月1日，證據(jù)的更新可能會影響評價結(jié)果；③系統(tǒng)評價再評價研究存在不可避免的主觀性，可能造成評價結(jié)果的偏倚；④原始研究納入的患者和觀察事件相對較少，可能影響結(jié)果的穩(wěn)定性。