楊琦，鄧玲

（江西省婦幼保健院中醫(yī)科，南昌 330006）

多囊卵巢綜合征 （polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性常見(jiàn)的高度異質(zhì)性?xún)?nèi)分泌紊亂疾病，對(duì)8%-12%育齡期婦女生育造成影響，其流產(chǎn)發(fā)生率是正常婦女的3倍。PCOS病因至今尚不十分清楚，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多系統(tǒng)、多臟器，如卵巢、垂體、腎上腺、脂肪細(xì)胞及胰腺內(nèi)分泌等，幾乎影響女性一生的生殖生理狀態(tài)。基本特征包括排卵功能異常、高雄激素表現(xiàn)或HA、卵巢多囊樣改變（PCO）改變?yōu)橹饕卣?，且?dǎo)致2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化以及心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的各種心臟代謝危險(xiǎn)因素有關(guān)，如肥胖、高胰島素血癥、糖尿病、血脂異常等。目前越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注和重視PCOS的病因、發(fā)病機(jī)制研究及其治療，現(xiàn)簡(jiǎn)述相關(guān)的研究進(jìn)展。

1 病因

1.1 遺傳因素 Azziz等[1]推測(cè)，PCOS很可能起源于舊石器時(shí)代，是與原始基因相關(guān)的一種古老疾病，于新石器時(shí)代出現(xiàn)至今10000年以上。PCOS具有明顯的家族聚集性，在PCOS女性的直系親屬中其母親和姐妹的PCOS患病率遠(yuǎn)高于一般人群的發(fā)病率。Norman等[2]對(duì)家系進(jìn)行分析，結(jié)果提示，PCOS呈常染色體顯性遺傳或X染色體連鎖顯性遺傳，但卻不完全遵循孟德?tīng)栠z傳定律，而且單卵雙胎姐妹同時(shí)患病的比例并不是100%，這提示PCOS并不只由遺傳因素引起，很可能多種因素相互作用參與 了PCOS的發(fā)生、發(fā)展。目前對(duì)PCOS的遺傳方式仍存在爭(zhēng)議，其主要原因是研究PCOS家系有一定難度，且目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及種族間的差異性，導(dǎo)致大規(guī)模的連續(xù)性分析很難進(jìn)行，使得確切的遺傳機(jī)制尚不清楚，需要更多的研究去進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)和證實(shí)。既往認(rèn)為PCOS的遺傳方式有常染色體顯性遺傳特征，然而目前流行病學(xué)研究認(rèn)為，PCOS的遺傳模式可能比常染色為主的遺傳模式更為復(fù)雜，該疾病可能是性染色體或多基因遺傳模式，對(duì)PCOS的遺傳學(xué)研究尚處于結(jié)構(gòu)基因組學(xué)研究階段[3]。

1.2 環(huán)境因素 PCOS的體征和癥狀通常在或者接近青春初期出現(xiàn)，有證據(jù)表明[4]，在青春期表現(xiàn)出來(lái)的卵泡和雄激素分泌異常，在兒童期甚至胎兒發(fā)育過(guò)程中就已經(jīng)存在并開(kāi)始了。子宮內(nèi)激素環(huán)境影響成年后個(gè)體的內(nèi)分泌狀態(tài)，Steckler TL等[5]研究發(fā)現(xiàn)孕期暴露于高濃度雄激素的雌性大鼠，成年后可以出現(xiàn)不排卵和多囊卵巢。懷孕的雌性羊被暴露在大劑量睪酮激素環(huán)境中時(shí)，會(huì)引起雌性后代促黃體生成素分泌增加以及紊亂的排卵周期。但在人類(lèi)母體環(huán)境因素是否直接影響子代PCOS的發(fā)生尚不清楚。PCOS患者的女兒青春期前的血清抗苗勒管激素（AMH）濃度升高，提示這些女孩可能在孩童期就有卵巢發(fā)育改變。青春期后，早期暴露于雄激素過(guò)多的環(huán)境，引起LH分泌異常，并使脂肪堆積于腹部，加重胰島素抵抗，由此產(chǎn)生的高胰島素血癥（HA）與高LH分泌協(xié)同作用，增加卵巢類(lèi)固醇的產(chǎn)生，誘導(dǎo)卵泡過(guò)早發(fā)育、停止排卵[6]。已知女性吸煙會(huì)在生殖過(guò)程的某些階段損害生殖能力，包括卵泡生成，胚胎種植，子宮內(nèi)膜血管生成和子宮血流。

1.3 社會(huì)心理學(xué) 既往伴隨PCOS患者臨床癥狀和激素異常的精神障礙往往被忽視。一些調(diào)查已經(jīng)證實(shí)PCOS與心理障礙如抑郁癥，焦慮癥和暴食癥以及與健康相關(guān)的生活質(zhì)量（health-related quality of life，HRQOL）明顯相關(guān)。 Cooney 等[7]認(rèn)為 PCOS 患者與抑郁癥和焦慮癥的增加有關(guān)，而肥胖、胰島素抵抗、HA可能是導(dǎo)致這種心理狀態(tài)的原因，但具體機(jī)制尚不清楚。

1.4 炎癥 自Kelly等[8]通過(guò)研究首次發(fā)現(xiàn)PCOS患者的機(jī)體處于低度慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，多種促炎癥標(biāo)志物和介質(zhì)已被證實(shí)在PCOS女性中升高。這種慢性炎癥不同于細(xì)菌、病毒等引起的急性炎癥，是一種通過(guò)復(fù)雜的免疫途徑介導(dǎo)組織效應(yīng)產(chǎn)生的生物學(xué)過(guò)程，包括血管舒張，充血，水腫，膠原分解和細(xì)胞增殖，可以導(dǎo)致一些慢性代謝性疾病，特別是2型糖尿病、CVD及肥胖的發(fā)生。這種亞臨床炎癥屬于自身免疫性炎癥和感染性水平以下的炎癥，無(wú)紅腫熱痛等局部和全身癥狀，主要表現(xiàn)在C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素 6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血漿纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activatorinhibitor-1，PAI-1)和單核細(xì)胞趨化因子1(monocytechemotactic factor-1，MCP-1)等急相反應(yīng)產(chǎn)物增加。越來(lái)越多的證據(jù)表明，異常的炎癥狀態(tài)可以改變正常的卵巢卵泡動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致卵母細(xì)胞質(zhì)量受損，排卵障礙以及不孕，并與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）水平高度相關(guān)。蘇椿淋等[9]采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證高雄激素對(duì)成年期雌性動(dòng)物胰島素敏感性及持續(xù)低度炎癥狀態(tài)的影響，表明睪酮可以誘導(dǎo)雌鼠出現(xiàn)IR，認(rèn)為PCOS患者普遍存在持續(xù)低度炎癥狀態(tài)與體內(nèi)雄激素水平呈正相關(guān)。

2 治療

2.1 生活方式干預(yù) PCOS與不適當(dāng)?shù)娘嬍辰Y(jié)構(gòu)、欠缺活動(dòng)之間存在顯著的關(guān)系，通過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)和鍛煉來(lái)糾正生活方式被推薦作為PCOS患者的一線療法，能夠使雄激素水平、IR得到改善，恢復(fù)排卵。研究顯示[10]，飲食可以獨(dú)立地或協(xié)同地影響系統(tǒng)性炎癥，并因此影響卵巢功能和卵泡發(fā)育。反式脂肪酸、過(guò)多攝入動(dòng)物蛋白、高血糖指數(shù)和低纖維食物等都與排卵障礙不孕相關(guān)。對(duì)PCOS患者飲食結(jié)構(gòu)干預(yù)，如地中海飲食結(jié)構(gòu)，已被證明可減少代謝綜合征的發(fā)生。Hoeger[11]發(fā)現(xiàn)PCOS患者體重減輕時(shí)糖代謝異常、HA、排卵障礙能夠得到顯著改善。Haqq等[12]對(duì)PCOS患者進(jìn)行了一項(xiàng)題為生活方式干預(yù)和內(nèi)分泌表達(dá)關(guān)系的薈萃分析，認(rèn)為運(yùn)動(dòng)能夠改善PCOS患者的性激素結(jié)合球蛋白（Sex Hormone Binding Globulin，SHBG）、FSH、睪酮和雄烯二酮（androstendione，ASD）異常水平。但關(guān)于合適、合理的運(yùn)動(dòng)類(lèi)型，運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間和頻率是有爭(zhēng)議的。Glintborg等[13]發(fā)現(xiàn)吸煙與腎上腺反應(yīng)增加、泌乳素水平降低和體重增加呈正相關(guān)。由于PCOS患者普遍存在BMI超標(biāo)及向心性肥胖，并與HA、糖耐量異常、月經(jīng)失調(diào)和不孕癥之間關(guān)系明確，所以改善飲食結(jié)構(gòu)、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)鍛煉、戒煙對(duì)改善PCOS患者臨床癥狀的改善具有重要意義。

2.2 調(diào)整月經(jīng)周期 多年來(lái)復(fù)方口服避孕藥（Combined oral contraceptives，COC）作為調(diào)整月經(jīng)周期及改善高雄激素血癥一線用藥。通過(guò)抑制下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌從而抑制黃體生成激素（LH）生成，導(dǎo)致卵巢合成雄激素減少。同時(shí)其中的雌激素成分能夠增加循環(huán)中SHBG水平以降低血清中游離睪酮（Free testosterone，F(xiàn)F）濃度;此外，抗雄激素的孕激素能夠抑制5-alpha還原酶活性，降低T轉(zhuǎn)換為雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT），因此各種COC均可用于高雄激素血癥的治療。亦可直接作用于子宮內(nèi)膜，防止子宮內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)病變，尤其適用于有避孕要求的生育期患者。但是，有證據(jù)表明COC會(huì)增加一系列的CVD的風(fēng)險(xiǎn)，如靜脈血栓栓塞癥、心肌梗塞、肺栓塞和缺血性中風(fēng)。在使用COC之前，也必須對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，排除使用COC的禁忌癥。而對(duì)于無(wú)明顯雄激素水平升高的PCOS患者，可周期性應(yīng)用孕激素對(duì)抗雌激素的作用，誘導(dǎo)人工月經(jīng)，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。單孕激素療法對(duì)PCOS患者LH過(guò)高分泌同樣具有抑制作用，部分患者應(yīng)用一段時(shí)間后可恢復(fù)排卵。常用孕激素有黃體酮、地屈孕酮、微?；S體酮。孕激素治療對(duì)卵巢軸功能不造成抑制或抑制較輕，更適于青春期患者，對(duì)代謝影響小。

2.3 胰島素增敏劑的使用 胰島素抵抗 （IR）在PCOS病理生理改變中起重要作用，二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的治療，對(duì)改善PCOS患者胰島素抵抗及糖耐量異常的作用已被廣泛公認(rèn)。二甲雙胍通過(guò)抑制肝糖原的產(chǎn)生，減少腸內(nèi)葡萄糖吸收和改善葡萄糖攝取和利用起作用。除了降低血糖水平外，二甲雙胍可能還有其他健康益處，包括減輕體重，降低血漿脂質(zhì)水平以及預(yù)防某些心血管并發(fā)癥[14]，其不僅能改善代謝狀態(tài)如高血糖和IR等更有直接的抗炎作用。目前，二甲雙胍已被廣泛用于PCOS婦女改善胰島素敏感性并誘導(dǎo)排卵。研究證實(shí)，高劑量二甲雙胍對(duì)降低PCOS婦女體重指數(shù)更有效。而對(duì)于體重指數(shù)較低的PCOS患者，越來(lái)越多的證據(jù)表明[15]，二甲雙胍的反應(yīng)更好，克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍使用的PCOS患者妊娠率明顯高于單獨(dú)使用克羅米芬的患者。Dumitrescu[16]等認(rèn)為對(duì)于無(wú)排卵性PCOS的非肥胖婦女，二甲雙胍是克羅米芬作為一線排卵誘導(dǎo)治療的非常合適的替代方案。目前對(duì)PCOS患者妊娠期使用二甲雙胍仍然是存在爭(zhēng)議的，有學(xué)者[17]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，納入182名PCOS患者，發(fā)現(xiàn)在妊娠期口服二甲雙胍的患者其孩子在4歲時(shí)呈現(xiàn)出高體重指數(shù)及肥胖率增加。

2.4 促排卵治療 經(jīng)過(guò)生活方式的干預(yù)、調(diào)整月經(jīng)周期、肥胖和IR的一系列治療后，部分患者能恢復(fù)排卵或成功受孕，但仍然有很多患者不能自行排卵?？肆_米芬（CC）作為PCOS誘導(dǎo)排卵的一線治療藥物，排卵率達(dá)60-85%，但受孕率僅約20%[18]。導(dǎo)致其排卵率和受孕率之間的差異可能由于它占據(jù)體內(nèi)的雌激素受體（ER），且具有累積效應(yīng)，半衰期長(zhǎng)（2周），對(duì)宮頸粘液和子宮內(nèi)膜具有抗雌激素作用[19]。大約25%PCOS婦女根本不會(huì)對(duì)CC有任何反應(yīng)，被稱(chēng)為CC抵抗。一般而言，體重指數(shù)高，閉經(jīng)，嚴(yán)重HA和IR的女性對(duì)克羅米芬具有耐藥性。芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑不具有CC的抗雌激素作用，并且與使用CC促排的PCOS患者相比，妊娠率更高。盡管仍缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證據(jù)，來(lái)曲唑已被推薦替代CC，作為刺激排卵和無(wú)排卵性不育女性促卵的一線療法。其排卵率達(dá)60%-80%，能夠使60%-80%的CC耐藥患者排卵[20]。與CC相反，來(lái)曲唑可降低多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，半衰期短能很快從體內(nèi)排出，且無(wú)胎兒毒性。促性腺激素（GnRH）也被推薦用于對(duì)CC耐藥的PCOS患者，但需要根據(jù)B超檢測(cè)卵泡發(fā)育情況以及激素水平增減用量，并且存在嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括卵巢過(guò)度刺激綜合征 （ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）以及多胎妊娠。然而，小劑量遞增GnRH治療仍然可能導(dǎo)致嚴(yán)重的OHSS致使周期取消，或者多胎妊娠。因此，建議只有該領(lǐng)域?qū)＜仪揖哂凶銐蚪?jīng)驗(yàn)的醫(yī)師才可以開(kāi)具外源性促性腺激素。近年來(lái)，隨著微創(chuàng)概念的提出和微創(chuàng)器械的不斷發(fā)展，腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)（laparoscopic ovarian drilling，LOD）已成為治療無(wú)排卵PCOS廣泛應(yīng)用的微創(chuàng)治療方式，但由于其存在粘連和破壞卵巢儲(chǔ)備儲(chǔ)備的風(fēng)險(xiǎn)，其使用仍是一個(gè)爭(zhēng)議問(wèn)題。Amer等[21]對(duì)116例PCOS患者LOD術(shù)后隨訪9年，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有患者發(fā)生卵巢功能早衰，其認(rèn)為L(zhǎng)OD能有效誘導(dǎo)單卵泡排卵，且不存在OHSS以及多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，獲益時(shí)間可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)9年?？梢酝ㄟ^(guò)減少穿刺數(shù)量，遠(yuǎn)離卵巢門(mén)電凝而最大程度地避免破壞卵巢儲(chǔ)備的風(fēng)險(xiǎn)。TC Li[22]亦推薦LOD作為CC抵抗的PCOS患者促排卵的有效方法，其效果類(lèi)似于卵巢刺激效果，并能夠避免多胎妊娠、OHSS等并發(fā)癥。

2.5 輔助生殖技術(shù) 體外受精-胚胎移植 （in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）被廣泛應(yīng)用于不孕癥的治療，全球已有500多萬(wàn)試管嬰兒出生。IVF是有生育要求PCOS患者的有效治療方案選擇之一，極少數(shù)的患者僅僅因?yàn)镻COS排卵障礙而選擇IVF治療，若合并IVF其他指征則直接行IVF治療。近年來(lái)越來(lái)越多的研究[23]發(fā)現(xiàn)PCOS的婦女行IVF后，卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）和妊娠后期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，但其仍是PCOS不孕婦女助孕的有效方式。Chen ZJ等[24]通過(guò)一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在PCOS的不孕婦女中，冷凍胚胎移植相比新鮮胚胎移植能有效提高活產(chǎn)率、降低OHSS發(fā)生率。田莉峰等[25]研究發(fā)現(xiàn)拮抗劑方案較激動(dòng)劑方案能降低OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、種植率、臨床妊娠率方面不受影響;拮抗劑方案能縮短治療周期、降低治療費(fèi)用，具有較好的有效性和安全性，對(duì)PCOS患者行是一種比較理想的選擇。

PCOS處理應(yīng)該根據(jù)患者主訴、治療需求及其臨床癥狀，采取個(gè)性化的對(duì)癥治療，以達(dá)到緩解臨床癥狀、滿(mǎn)足生育要求、提高生活質(zhì)量的目的。