白培清，楊 雷，宮敬智，孫小燕，金建剛，張維蓮，郜小岳，秦玉柱

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma， MM)是一種惡性漿細(xì)胞病，表現(xiàn)為克隆性漿細(xì)胞異常增殖，其發(fā)病率在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中位居第二[1-2]。MM主要發(fā)病人群為老年人，尤其是60歲以上人群。主要臨床表現(xiàn)可見貧血、感染和出血等，病情嚴(yán)重的患者可出現(xiàn)血栓、蛋白尿、尿毒癥、骨痛和骨變形等，由于MM復(fù)發(fā)率和致死率均較高，對(duì)患者生命健康產(chǎn)生較大影響[3-5]。隨著醫(yī)學(xué)快速發(fā)展，新藥不斷出現(xiàn)，MM生存時(shí)間及預(yù)后均得到有效改善。其中雷利度胺聯(lián)合地塞米松治療是老年MM患者治療的一線方案。本研究觀察雷利度胺治療MM的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 對(duì)2016年3月—2018年10月我科收治的MM患者79例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。所有患者均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，排除自身免疫疾病，其他腫瘤和心、肝、腎等臟器功能障礙，代謝或感染性疾病及孕產(chǎn)婦等。根據(jù)治療方法分為對(duì)照組39例和觀察組40例。2組年齡、性別、ISS分期和免疫分型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組MM患者臨床資料比較

注：MM為多發(fā)性骨髓瘤；對(duì)照組給予硼替佐米，觀察組給予雷利度胺

1.2治療方法 2組均給予醋酸地塞米松20 mg靜脈滴注，d1～4、d9～12，28 d為1個(gè)周期，硫酸長(zhǎng)春新堿0.5 mg、阿霉素10 mg靜脈滴注，持續(xù)4 d。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予硼替佐米1.3 mg/m2于第1、4、8、10天靜脈推注。觀察組則給予雷利度胺25 mg口服，1/d，21 d后停藥7 d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效：2組均治療4個(gè)療程后參考國(guó)際多發(fā)性骨髓瘤工作組制定的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估療效[7]，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展，總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.3.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：分析治療前后2組紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板、血清肌酐、血清M蛋白和骨髓漿細(xì)胞變化情況。

1.3.3不良反應(yīng)發(fā)生情況：根據(jù)世衛(wèi)組織化療毒副作用標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估藥物不良反應(yīng)[8]。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組MM患者臨床療效比較(例)

注：MM為多發(fā)性骨髓瘤；對(duì)照組給予硼替佐米，觀察組給予雷利度胺；與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)觀察 治療前2組各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組血紅蛋白、紅細(xì)胞、血小板較治療前升高，血肌酐、血清M蛋白和骨髓漿細(xì)胞較治療前減低，且觀察組改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2組白細(xì)胞治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組MM治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)觀察

注：MM為多發(fā)性骨髓瘤；與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.05

2.3不良反應(yīng) 對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)8例(20.51%)，觀察組發(fā)生5例(12.5%)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

MM多發(fā)于老年人群，是起源于漿細(xì)胞的惡性腫瘤，隨著疾病發(fā)展常可浸潤(rùn)骨髓與髓外組織，繼而產(chǎn)生骨質(zhì)疏松、骨折、骨痛、感染等一系列臨床表現(xiàn)。MM的根治方法是造血干細(xì)胞移植，但由于治療成本過高且配型不易，移植病死率也較高，加之老年患者往往并發(fā)心肺功能異常，不宜采用大劑量化療和造血干細(xì)胞移植的治療方案，以避免產(chǎn)生強(qiáng)烈的沖擊性和不良反應(yīng)[9-12]。以往治療MM常選用馬法蘭和地塞米松等藥物，近年隨著沙利度胺、雷利度胺和硼替佐米的出現(xiàn)，使MM的臨床療效和生存期均取得較好改善。尤其是聯(lián)合化療方案開展以來，MM的中位生存期得到明顯延長(zhǎng)，由6個(gè)月提高至36個(gè)月[13-14]，提示現(xiàn)代藥物的研究發(fā)展對(duì)該病的控制取得了長(zhǎng)足發(fā)展。

硼替佐米是一種人工合成的蛋白酶體抑制劑[15]，對(duì)細(xì)胞DNA的修復(fù)有抑制作用，使MM細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)化療耐藥性降低，在與地塞米松和阿奇霉素聯(lián)合使用后，能明顯加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[16-18]，并可影響腫瘤細(xì)胞因子循環(huán)、細(xì)胞黏附和骨髓微環(huán)境等，加快腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而緩解臨床癥狀[19-21]。雷利度胺是沙利度胺的重要衍生物，為第二代免疫調(diào)節(jié)藥物。通過調(diào)節(jié)免疫功能，對(duì)骨髓微環(huán)境進(jìn)行改善[22]。在一項(xiàng)雷利度胺聯(lián)合MP方案治療MMⅠ/Ⅱ期的臨床試驗(yàn)中，結(jié)果顯示對(duì)于初治的MM患者，其完全緩解率可達(dá)85.4%[23]。同時(shí)相關(guān)研究顯示，在進(jìn)展性MM患者骨髓中，白介素-6(IL-6)明顯增高，表明相關(guān)細(xì)胞因子水平與其發(fā)病存在相關(guān)性。雷利度胺被證實(shí)能夠減少IL-6、腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-12等炎性因子分泌，尤其可降低IL-6水平，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖產(chǎn)生抑制作用，并促進(jìn)其凋亡[24-26]。新生血管的形成和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子升高與MM發(fā)生密切相關(guān)，文獻(xiàn)報(bào)道，雷利度胺能夠明顯抑制新生血管發(fā)生，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[27]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，血紅蛋白、紅細(xì)胞、血小板、血肌酐、血清M蛋白和骨髓漿細(xì)胞改善情況優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示雷利度胺的促免疫調(diào)節(jié)功能對(duì)臨床療效有明顯的加強(qiáng)作用，同時(shí)其作用機(jī)制使其不良反應(yīng)發(fā)生率也低于硼替佐米。由于本研究樣本量相對(duì)較少，且為回顧性分析，未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期療效觀察，其治療優(yōu)越性尚需前瞻性研究進(jìn)一步分析探討。