陶珊珊，彭曉杰

（江西省兒童醫(yī)院腎內(nèi)科，南昌 330000）

IgA腎?。↖gA nephropathy,IgAN）是目前全世界最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病之一，亞太地區(qū)發(fā)病率高于歐美[1]，在我國(guó)約占原發(fā)性腎小球疾病的30%～40%[2]。IgA腎病主要表現(xiàn)為血尿和（或）蛋白尿，伴有不同程度的高血壓及腎功能受損，是一種慢性進(jìn)展性疾病，是導(dǎo)致成人慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD）和終末期腎臟病 （End-stage renal disease,ESRD）的主要原因，約1/3患者在發(fā)病后10-20年進(jìn)入ESRD[3]。我國(guó)IgA腎病的5年存活率為85.1%，10年為77.1%[4]。目前，IgA腎病尚缺乏統(tǒng)一的治療方案。自腎素-血管緊張素受體阻滯劑 （renin-angiotensin system blockers,RASBs）用于調(diào)節(jié)腎臟血流動(dòng)力學(xué)、降低尿蛋白，已成為IgA腎病以及其他慢性腎臟病的基礎(chǔ)治療[5]。而關(guān)于激素以及其它免疫抑制劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial,RCT）結(jié)論卻并不一致，其它諸如扁桃體切除術(shù)、魚(yú)油、抗凝治療等，均缺乏嚴(yán)格的RCT支持?；诂F(xiàn)有的循證依據(jù)，2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織 （kidney disease:improving global outcomes,KDIGO)和2014年日本腎臟病學(xué)會(huì)（japanese society of nephrology）先后發(fā)布了IgA腎病循證指南[6,7]，確認(rèn)了RASBs在IgAN治療中的基礎(chǔ)地位，對(duì)包括激素在內(nèi)的免疫抑制治療仍無(wú)法給出明確指導(dǎo)意見(jiàn)。本文從指南及近年相關(guān)的RCT研究出發(fā)，旨在梳理IgA腎病的治療現(xiàn)狀，尤其激素治療的地位與證據(jù)，為該病提供更多的參考信息。

1 腎素-血管緊張素受體阻滯劑

腎素-血管緊張素受體阻滯劑（RASBs）包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 （angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker,ARB）。 21 世 紀(jì) 初，RASBs從降壓藥轉(zhuǎn)向調(diào)節(jié)腎血液動(dòng)力學(xué)、減少尿蛋白排泄、延緩腎小球硬化[8]，研究還發(fā)現(xiàn)腎小球系膜細(xì)胞具有血管緊張素Ⅱ受體，誘導(dǎo)腎小球系膜基質(zhì)生成和硬化[9]。這一轉(zhuǎn)變和發(fā)現(xiàn)闡明了RASBs在減緩任何類(lèi)型腎臟疾病的非免疫進(jìn)程中的關(guān)鍵性作用，尤其對(duì)于尿蛋白＞1g/d的患者。2003年西班牙的Praga M等[10]對(duì)RASBs在IgAN中的作用首次發(fā)表了前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)44例尿蛋白≥0.5g/d、血肌酐≤1.5mg/dl的原發(fā)性IgAN患者隨訪7年，接受依那普利組的患者Kaplan-Meier腎存活率為92%而接受其他降壓藥的患者僅為55%（P＜0.05）；同時(shí)依那普利組蛋白尿顯著降低，而對(duì)照組則趨于升高（組間P＜0.001）。隨后，Coppo發(fā)表了一項(xiàng)多中心、安慰劑對(duì)照、雙盲設(shè)計(jì)的RCT研究[11]，通過(guò)COX多因素分析發(fā)現(xiàn)ACEI的治療是IgAN預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。一項(xiàng)納入了11個(gè)RCT、共585名患者的薈萃分析也證實(shí)了ACEI/ARB在保護(hù)腎功能（P＜0.00001）和減少蛋白尿（P＜0.00001）方面具有顯著效果[12]。STOP-IgA是近年一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[13]，招募有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的IgAN患者，旨在觀察在RASBs治療基礎(chǔ)上添加激素及免疫抑制劑是否有額外的受益，結(jié)果發(fā)現(xiàn)先進(jìn)行的6個(gè)月單獨(dú)RASBs治療后，已有1/3患者失去了進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（尿蛋白＜0.75g/d）。2012年的KDIGO指南與2014年的日本指南均建議尿蛋白＞1g/d患者使用ACEI或ARB藥物治療。目前研究建議在可耐受的情況下最大程度的腎素-血管緊張素 （reninangiotensin system,RAS）阻斷治療，但并未給出明確的劑量[14]。理論上ACEI與ARB聯(lián)合用藥可實(shí)現(xiàn)充分的RAS阻斷，且被RCT研究證實(shí)降尿蛋白作用更強(qiáng)[15]，但由于聯(lián)合用藥可致高鉀血癥、低血壓和腎功能受損的風(fēng)險(xiǎn)增加而不被指南推薦[16]。

2 糖皮質(zhì)激素

2.1 糖皮質(zhì)激素的發(fā)展 對(duì)IgAN病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，沉積在腎小球的IgA并非只是被動(dòng)地被系膜細(xì)胞吞噬，它可以激活系膜細(xì)胞，產(chǎn)生基質(zhì)，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子釋放，從而導(dǎo)致腎小球硬化[17,18,19]，而糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用和較弱的免疫抑制功能，為激素治療IgAN提供了理論基礎(chǔ)。1986年日本的Kobayashi等發(fā)表了第一份糖皮質(zhì)激素對(duì)IgA腎病有益的前瞻性研究[20]，該研究發(fā)現(xiàn)口服潑尼松40 mg/d、于1-2年內(nèi)逐漸減少，對(duì)保護(hù)腎功能有益。繼續(xù)隨訪10年，激素仍發(fā)揮作用[21]。但該研究只納入了具有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的早期IgA腎病患者（尿蛋白在1-2g/d、估算腎小球?yàn)V過(guò)率≥70 ml/min·1.73m2、病理嚴(yán)重性積分≥7），且為非隨機(jī)對(duì)照研究。 此后 Pozzi[22]、Manno[23]、Lv[24]等設(shè)計(jì)了更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT試驗(yàn)，成為KDIGO指南的循證基礎(chǔ)。但當(dāng)時(shí)可用的高質(zhì)量RCT并不多，2015年一項(xiàng)納入了Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)的32項(xiàng)RCT研究、共1781名IgAN患者的薈萃分析[25]支持激素在降低尿蛋白、穩(wěn)定腎功能方面的作用，其中有2項(xiàng)RCT提示激素聯(lián)合RASBs效果更顯著。但是，同KDIGO指南一樣，這些研究未能回答激素的受益是否隨著蛋白尿的水平、基線腎功能以及腎臟病理?yè)p傷程度而變化。Tesar V等[26]從IgAN牛津分類(lèi)的歐洲驗(yàn)證研究 （VALIGA）中回顧性研究了1147例IgAN患者，中位隨訪4.7年，發(fā)現(xiàn)無(wú)論初始估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）如何，激素均降低了進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，包括減少尿蛋白、延緩腎功能下降速度，增加腎臟存活率，并且收益與該人群中蛋白尿的程度成正比，在停止激素治療后數(shù)年仍發(fā)揮作用。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)尿蛋白高于 3g/d（P=0.001）或高于 1g/d（P=0.03）時(shí),激素的作用最大；而當(dāng)尿蛋白＜1g/d時(shí)，激素未表現(xiàn)出任何優(yōu)勢(shì)。與單獨(dú)使用RASBs治療相比，激素聯(lián)合RASBs治療組表現(xiàn)為M1、S1或T1的患者其腎功能下降率更低，蛋白尿改善更明顯。但由于這是一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)臨床指導(dǎo)意義有限。2016年一項(xiàng)薈萃分析[27]納入了3項(xiàng)前瞻性研究、共325例IgAN患者，發(fā)現(xiàn)無(wú)論初始CKD的分期和組織學(xué)損傷如何，激素均可降低蛋白尿水平并增加時(shí)間平均蛋白尿（Time-averaged proteinuria,TAP）＜1g/d 的比例，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腎功能正常的患者發(fā)生重大不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較低，腎功能受損和聯(lián)用免疫抑制劑的患者發(fā)生重大不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。

關(guān)于激素劑量及療程是否影響療效的研究不多。2003年日本一項(xiàng)RCT研究表明應(yīng)用低劑量激素(20mg/d)并逐漸減量和維持治療2年能使IgAN患者受益[28]。但2012年Lv等一項(xiàng)納入了9個(gè)RCT、共536名IgAN患者的萃薈分析[29]發(fā)現(xiàn)，高劑量和短期治療（潑尼松>30mg/d或大劑量靜脈甲強(qiáng)龍沖擊，≤1年）產(chǎn)生了顯著的腎臟保護(hù)作用，而低劑量、長(zhǎng)期使用激素則沒(méi)有。

2.2 STOP-IgA與TESTING研究 由于既往關(guān)于激素對(duì)IgAN有益的RCT研究多數(shù)是由于對(duì)照組的eGFR快速下降所致，這本身可以通過(guò)更為嚴(yán)格的支持治療來(lái)改善，近年來(lái)兩項(xiàng)設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笮蚏CT研究備受矚目。2015年來(lái)自德國(guó)的一項(xiàng)RCT研究（STOP-IgA）[30]納入了337名有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者 （尿蛋白＞0.75g/d但＜3.5g/d、合并高血壓、eGFR＜90ml/min·1.73m2但≥30ml/min·1.73m2），在接受6個(gè)月ACEI類(lèi)藥物治療后，約1/3患者尿蛋白下降至0.75g/d以下，仍符合納入條件且同意接受隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的患者162名分別進(jìn)入支持治療組（使用ACEI）和免疫抑制治療組（單用激素或激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺及硫唑嘌呤）。隨訪1年時(shí)，單用激素組的平均尿蛋白顯著降低，并在隨訪的3年里維持穩(wěn)定，隨訪結(jié)束時(shí)30%達(dá)到臨床完全緩解（尿 蛋 白/肌 酐＜0.2 且 eGFR 下 降＜5ml/min·1.73m2）；激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺及硫唑嘌呤組在隨訪第1年時(shí)尿蛋白略有下降，在隨訪3年時(shí)再次上升，僅有11%完全緩解。而支持組在隨訪結(jié)束時(shí)僅有5%完全緩解。另外，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)免疫抑制組的鏡下血尿較支持組明顯減輕（P=0.004）；但是兩組在eGFR降低速率方面無(wú)顯著差異。副作用方面，免疫抑制組的感染率及糖耐量受損、體重增加的發(fā)生率更高。STOP試驗(yàn)讓我們看到，盡管激素及免疫抑制療法可降低蛋白尿，但并未對(duì)有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的IgAN患者提供實(shí)質(zhì)的腎臟益處。

由北京大學(xué)第一醫(yī)院參與的國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)（TESTING研究）[31]原計(jì)劃招募5個(gè)國(guó)家750名患者，隨訪中位時(shí)間5年，擬評(píng)估激素對(duì)IgAN的長(zhǎng)期療效及安全性，但由于嚴(yán)重不良事件較多而提前中止，最終僅納入了包括中國(guó)及澳大利亞在內(nèi)的262名患者，隨訪中位時(shí)間2.1年。研究者將經(jīng)過(guò)嚴(yán)格RAS阻斷至少3個(gè)月、尿蛋白仍＞1g/d且eGFR 在 20-120 ml/min·1.73m2的患者隨機(jī)分配至激素組（n=136，口服甲強(qiáng)龍0.6-0.8mg/d，最大48mg/d，治療2個(gè)月后逐漸減量，總療程共6～8 個(gè)月）和安慰劑組（n=126），主要結(jié)局為較基礎(chǔ)eGFR降低40%、腎衰竭和腎衰竭引起的死亡。最終被納入的患者平均 eGFR為 54.9 ml/min·1.73m2，平均尿蛋白2.4g/d。激素組平均每年eGFR下降速率顯著低于安慰劑組（P=0.03）,激素組有8例（5.9%）出現(xiàn)腎臟主要結(jié)局，而安慰劑組有20例（15.9%），激素組腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)降低近3倍（P=0.02）。尿蛋白方面，隨訪結(jié)束時(shí)激素組TAP（1.37g/d）顯著低于安慰劑組（2.36g/d，P＜0.001）。嚴(yán)重不良事件發(fā)生率激素組為20例（14.7%），安慰劑組僅4例（3.2%），激素組顯著高于安慰劑組 （P=0.01）。TESTING研究提示激素可顯著降低有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（尿蛋白＞1g/d）的IgAN患者的尿蛋白水平，減少了三分之二的腎衰竭事件，但明顯增加了嚴(yán)重不良事件（包括死亡）的發(fā)生率。另外，我們同時(shí)發(fā)現(xiàn)激素組的鏡下血尿緩解率顯著高于安慰劑組 （P=0.01），而近年的研究表明血尿的緩解有利于提高IgAN的腎存活率[32]。

對(duì)進(jìn)展性的IgAN進(jìn)行免疫抑制治療的兩個(gè)大型RCT試驗(yàn)（STOP-IgA、TESTING）結(jié)論不盡一致。STOP-IgA研究提示免疫抑制治療對(duì)eGFR下降速率無(wú)保護(hù)作用，與TESTING結(jié)論相反。STOP試驗(yàn)中約12%的高危患者（蛋白尿＞3.5g/d，eGFR＜30ml/min·1.73m2，或6個(gè)月支持治療中eGFR降低＞30%）被排除，根據(jù)KDIGO指南這部分患者很可能從激素中獲益。被納入患者的eGFR年下降率僅為1.6ml/min·1.73m2，短期內(nèi)難以觀察到治療的益處。而TESTING研究納入了東亞血統(tǒng)的個(gè)體，且人均 eGFR 年下降率（6.95ml/min·1.73m2）遠(yuǎn)高于STOP-IgA，由此可能納入了更多能從免疫抑制治療獲益的人群。一致的是，兩個(gè)試驗(yàn)均提示激素能顯著降低有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的IgAN患者的尿蛋白水平，而蛋白尿是公認(rèn)的影響IgAN預(yù)后的指標(biāo)，蛋白尿的減少已被證實(shí)可作為RCT試驗(yàn)的替代終點(diǎn)[33]。TESTING研究顯示了激素對(duì)腎臟的保護(hù)作用，但因安全性考慮被提前終止，從而并未得出激素治療獲益的明確結(jié)論，繼續(xù)長(zhǎng)期隨訪參加研究的患者或許能得出更積極的結(jié)論。在嚴(yán)重事件發(fā)生率方面，兩者相似（分別為8.1%和9.8%）。

目前尚未有RCT研究針對(duì)病理特征設(shè)計(jì)治療方案。事實(shí)上，某些病理特征對(duì)免疫抑制治療有應(yīng)答，研究證實(shí)牛津分型的E1預(yù)測(cè)對(duì)激素治療反應(yīng)良好，M1、T1、T2是需要激素治療的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[23]。

2.3 糖皮質(zhì)激素的靶向治療 近年來(lái)研究顯示IgAN的發(fā)病機(jī)制與腸道粘膜免疫障礙有關(guān)[34]。已有研究證實(shí)IgAN患者的腸道粘膜淋巴組織（mucosal-associated lymphoid tissue,MALT） 對(duì)腸道內(nèi)的某些食物成分和致病菌產(chǎn)生的脂多糖具有高反應(yīng)性[35]。在IgAN中的全基因組關(guān)聯(lián)研究（genomewide association study,GWAS)已經(jīng)確定了易感性基因，這些基因與維持腸上皮屏障，腸炎癥和腸對(duì)粘膜病原體的反應(yīng)有關(guān)[36]，腸-腎連接是近年研究的熱點(diǎn)[37]。為此，瑞典學(xué)者開(kāi)展了布地奈德新型靶向釋放制劑 （TRF-布地奈德）的臨床研究[38]，該藥是首個(gè)針對(duì)MALT為靶點(diǎn)的制劑，旨在將藥物遞送至腸道回盲部，抑制腸道粘膜B細(xì)胞活化和增殖，并減少全身激素帶來(lái)的副作用。這是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn) （NEFIGAN），將150名原發(fā)性IgAN患者隨機(jī)分配至3組：TRF-布地奈德8mg/d、TRF-布地奈德16mg/d和安慰劑組，3組同時(shí)配合RAS阻斷的基礎(chǔ)治療。2017年在柳葉刀雜志上公布了2b期臨床試驗(yàn)結(jié)果，經(jīng)過(guò)9個(gè)月的治療以及3個(gè)月的隨訪，接受TRF-布地奈德（8mg/d、16mg/d）治療的患者尿蛋白/肌酐較基線下降24.4%（21.5%、27.3%），而安慰劑組尿蛋白/肌酐較基線僅降低0.74%；接受TRF-布地奈德（8mg/d、16mg/d）治療組的eGFR分別較基線下降0.9 ml/min·1.73m2和 0.6 ml/min·1.73m2，安慰劑組則下降達(dá)9.8 ml/min·1.73m2。3組的不良事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。該研究提示RASB聯(lián)合TRF-布地奈德能有效降低IgAN患者尿蛋白，且目前已有TRF-布地奈德在兒童病例中的成功報(bào)道[39]，但研究隨訪期短，無(wú)法判斷該療法是否具有長(zhǎng)期的腎臟受益，期待后續(xù)隨訪觀察。

3 支持治療

一般支持治療主要包括：⑴飲食治療：Cochrane研究證實(shí)，限制蛋白質(zhì)的攝入可使CKD患者的腎衰竭發(fā)生率降低31%[40]，但是在IgAN中暫未發(fā)現(xiàn)相關(guān)證據(jù)，因此在IgAN治療中很少采用。但限制鈉攝入已被證實(shí)能降低IgAN患者的蛋白尿，即使對(duì)于血壓正常者仍適用[41]，且低鈉飲食能加強(qiáng)RASBs的降蛋白作用[42]。⑵優(yōu)化體重：體重指數(shù)過(guò)高（＞23 kg/m2）或過(guò)低（＜18.5kg/m2）均能增加IgAN患者ESRD的風(fēng)險(xiǎn)[43,44]。

4 扁桃體切除

IgAN被認(rèn)為與異常糖基化的IgA1產(chǎn)生過(guò)多并沉積在腎臟所致[45]。有研究通過(guò)切除扁桃體來(lái)減少上呼吸道感染，以減少異常糖基化的IgA1產(chǎn)生，從而減輕尿蛋白。但目前多數(shù)研究為回顧性，受影響因素較多，療效仍不確定，有益的研究多來(lái)自于亞洲[46],而歐洲的大型回顧性研究并發(fā)未現(xiàn)益處[47]。造成這種差異可能與種族有關(guān)，亞洲的IgAN發(fā)病率及ESRD風(fēng)險(xiǎn)亦高于歐美[48]。另外，扁桃體切除時(shí)機(jī)的不同也可能造成差異。日本通常在診斷后立即行扁桃體切除術(shù),而歐洲僅在扁桃體炎反復(fù)發(fā)作之后才行手術(shù)切除。這種差異導(dǎo)致兩個(gè)指南的不一致：KDIGO指南不建議IgAN患者行扁桃體切除，而日本指南則建議無(wú)論有無(wú)扁桃體炎病史，均應(yīng)在診斷后盡早切除。扁桃體切除術(shù)是否能讓IgAN患者受益,未來(lái)還需嚴(yán)格的RCT研究來(lái)證實(shí)。

5 免疫抑制劑

IgA腎病發(fā)病與免疫異常有關(guān)，為免疫抑制劑供了理論基礎(chǔ)，但目前缺乏數(shù)據(jù)支持在IgAN中使用傳統(tǒng)的免疫抑制劑，2012年的KDIGO指南不推薦使用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤，除非表現(xiàn)為新月體型或快速進(jìn)展性IgA腎病，同時(shí)不推薦使用霉酚酸酯。

5.1 環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤 英國(guó)的Ballardie在2002年發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）及硫唑嘌呤治療IgAN患者的單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[49]，該研究首次將納入對(duì)象限定為腎功能快速受損的進(jìn)展性IgAN患者（n=38），在隨訪5年后聯(lián)合免疫抑制療法的腎存活率達(dá)72%，而支持治療組僅有5%；聯(lián)合免疫抑制療法使腎衰風(fēng)險(xiǎn)降低4倍（P＜0.005）。盡管該試驗(yàn)存在納入樣本少、血壓控制過(guò)高（＜160/90mmHg）、缺乏 RAS 阻斷、未設(shè)計(jì)單用激素作對(duì)照等缺陷，一定程度上提示免疫抑制療法能使特定的患者受益。STOP-IgA試驗(yàn)[30]在此基礎(chǔ)上改進(jìn)了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，避免了上述缺陷，設(shè)計(jì)了激素組作為觀察對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)激素組的完全緩解率最高，而添加CTX和硫唑嘌呤并未增加獲益，且副作用增加。但STOP-IgA的缺陷在于未招募高度進(jìn)展的IgAN患者，而這部分患者有可能從聯(lián)合免疫抑制療法中獲益。另一項(xiàng)前瞻性、非盲性研究[50]對(duì)12例臨床表現(xiàn)為高血壓和蛋白尿（尿蛋白均大于1g/d，其中有8例表現(xiàn)為腎病水平蛋白尿）、組織學(xué)表現(xiàn)為伴有新月體 （新月體數(shù)量≥10%）的增生性IgA腎病患者予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，6個(gè)月后所有患者血肌酐水平下降（P＜0.03）、尿蛋白顯著下降（P＜0.01），同時(shí)重復(fù)腎活檢發(fā)現(xiàn)細(xì)胞性新月體、毛細(xì)血管內(nèi)皮增生消失，但腎間質(zhì)纖維化無(wú)改變。為觀察長(zhǎng)期療效，研究者匹配了病情相似的12例歷史對(duì)照組，在隨訪36個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療組的ESRD發(fā)生率 （1/12）低于對(duì)照組 （5/12）。另外，Rasche等對(duì)31例進(jìn)展性IgAN患者給予口服激素聯(lián)合CTX沖擊、隨后以霉酚酸酯作為序貫維持治療，中位隨訪期6.2年，結(jié)果顯示持續(xù)的免疫抑制治療可顯著改善腎臟的存活率[51]。單獨(dú)針對(duì)硫唑嘌呤的研究較少。Pozzi等將46名腎功能?chē)?yán)重受損（血肌酐＞2.0mg/dl）的患者隨機(jī)分配至激素聯(lián)合硫唑嘌呤組（20例）和單用激素組（26例），在治療1年、中位隨訪期4.5年后，兩組尿蛋白均顯著下降（P＜0.001），但兩組間尿蛋白水平及6年腎存活率無(wú)顯著差異[52]。

5.2 霉酚酸酯 霉酚酸酯。霉酚酸酯的治療一直存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入了8個(gè)RCT的薈萃分析表明，霉酚酸酯治療緩解率高于安慰劑，但人種亞組分析發(fā)現(xiàn)僅在亞洲能得出有益的一致結(jié)論[53]。但早期的研究未考慮組織學(xué)對(duì)治療結(jié)局的影響，一項(xiàng)隨訪6年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)未接受激素及免疫抑制治療的IgA腎病患者，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生（E1）是腎臟存活的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)[54]，經(jīng)各種免疫抑制治療后重復(fù)腎活檢，E1病變明顯減少[55]。對(duì)于輕度蛋白尿患者 （尿蛋白＜0.5g/d），E1病變是預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[56]。多項(xiàng)研究表明，霉酚酸酯對(duì)毛細(xì)血管內(nèi)皮增生、新月體等增生性改變有應(yīng)答。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)霉酚酸酯單藥治療2年后，重復(fù)腎活檢提示毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、細(xì)胞/纖維性新月體顯著減輕，系膜區(qū)IgA沉積也顯著減少，且停用霉酚酸酯1年后，患者仍能維持組織學(xué)的改善以及腎功能的穩(wěn)定[57]。Hou等[58]將176名表現(xiàn)為增生性病變（細(xì)胞纖維性新月體、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生）的IgAN患者隨機(jī)分配至霉酚酸酯聯(lián)合低劑量強(qiáng)的松組、以及單獨(dú)使用高劑量強(qiáng)的松組，共治療6個(gè)月，隨訪1年，發(fā)現(xiàn)兩組的完全緩解率相當(dāng)，而聯(lián)合治療組的副作用顯著減少，提示霉酚酸酯能夠減少激素用量。

5.3 他克莫司 一項(xiàng)納入了7個(gè)RCT、共374名患者的薈萃分析表明，與僅使用激素或安慰劑治療相比，中/低劑量激素聯(lián)合他克莫司有更高的完全緩解率，尿蛋白下降更顯著，但血清肌酐、eGFR無(wú)顯著差異，并且不良反應(yīng)增加[59]。而另一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，較安慰劑或激素治療相比，單用他克莫司或他克莫司聯(lián)合激素治療輕-中度腎損害的IgA腎病不僅在降低尿蛋白、保護(hù)腎功能方面無(wú)顯著獲益，還可能導(dǎo)致血肌酐的升高[60]。

5.4 羥氯喹 隨著IgAN發(fā)病機(jī)理及羥氫喹抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制的研究深入[61,62]，近幾年有研究關(guān)注了羥氯喹在IgA腎病中的作用[63]。北京大學(xué)第一醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[64]，將60名平均eGFR為53.8 ml/min·1.73m2、尿蛋白排泄量中位數(shù)為1.7g/d的原發(fā)性IgAN患者在RASBs治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配至羥氯喹組及安慰劑組，治療6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)羥氯喹組的尿蛋白顯著下降，平均尿蛋白水平低于安慰劑組（P=0.002）。另一項(xiàng)病例對(duì)照研究[65]比較了羥氯喹與激素在IgAN患者中的療效，治療6個(gè)月時(shí)羥氯喹組的尿蛋白下降百分比略低于激素組 （分別為-48.5%和-62.9%，P=0.006）,兩組的時(shí)間平均尿蛋白水平相當(dāng)（P=0.48）。副作用方面，羥氯喹在兩項(xiàng)試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（SAE），而激素組有6.5%患者出現(xiàn) SAE（P=0.03）。

6 其他療法

6.1 魚(yú)油 在一些小型RCT的研究中，魚(yú)油被指出可延緩IgAN患者腎功能喪失[66,67]，薈萃分析提示雖然魚(yú)油對(duì)減輕IgAN患者尿蛋白有一定幫助，但對(duì)腎功能沒(méi)有影響[68]。日本指南推薦在IgAN中使用魚(yú)油，KDIGO指南建議在充分支持治療后仍有持續(xù)蛋白尿的患者中使用。

6.2 抗凝治療 抗血小板藥被廣泛用于日本人群IgA腎病的治療，薈萃分析[69]表明，抗血小板藥可降低IgAN患者的尿蛋白并保護(hù)腎功能。但是，納入的高質(zhì)量研究很少。近期一項(xiàng)RCT在嚴(yán)重的兒童IgA腎病中應(yīng)用免疫抑制劑聯(lián)合華法林和雙嘧達(dá)莫治療，發(fā)現(xiàn)抗凝治療使尿蛋白減少、并降低了腎小球硬化趨勢(shì)[70]。

7 小結(jié)

IgA腎病是一類(lèi)慢性、進(jìn)展性疾病，預(yù)后差異性大。影響IgAN預(yù)后的因素很多：易感基因、臨床表現(xiàn)、病理改變等，對(duì)治療的反應(yīng)存在差異，加上觀察周期的長(zhǎng)短不一，導(dǎo)致相關(guān)RCT研究結(jié)論未能統(tǒng)一。新型靶向治療以及分子生物療法正在向傳統(tǒng)治療提出挑戰(zhàn)。未來(lái)，對(duì)IgAN患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層、并制訂個(gè)體化治療方案，將是IgAN治療的新方向。