評論者：張榮欣（中山大學腫瘤防治中心結(jié)直腸科，廣東廣州，510060；E-mail：zhangrx@sysucc.org.cn）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2020.05.022

［文獻來源］GOéRé D,GLEHEN O,QUENET F,et al.Second-look surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus surveillance in patients at high risk of developing colorectalperitonealmetastases (PROPHYLOCHIPPRODIGE 15):a randomised,phase 3 study[J].Lancet Oncol,2020,21(9):1147-1154.

背景：如果在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移出現(xiàn)癥狀之前就能夠早期診斷和治療，可以提高患者生存率。我們研究的目的是在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的高風險患者中，探究進行有計劃的二次探查手術(shù)加腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是否可以給患者帶來生存獲益。

方法：我們在法國的23家醫(yī)院進行了一項開放標簽的隨機的3期研究。入組標準：年齡在18～70歲的原發(fā)性結(jié)直腸癌同時性局限性腹膜轉(zhuǎn)移患者，腹膜轉(zhuǎn)移灶在原發(fā)灶切除術(shù)，或卵巢轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，或腫瘤穿孔手術(shù)中被完整切除?；颊呓邮?個月的周期性全身輔助化療后無復(fù)發(fā)征象，按照1:1比例隨機分配到隨訪組或二次探查手術(shù)加奧沙利鉑—HIPEC組（奧沙利鉑460mg/m2或奧沙利鉑300mg/m2加伊立替康200mg/m2，靜脈輸注氟尿嘧啶400 mg/m2），在有神經(jīng)病變的情況下單獨使用絲裂霉素—HIPEC（絲裂霉素35 mg/m2）。本研究采用基于網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)隨機分組，并根據(jù)治療中心、淋巴結(jié)狀態(tài)和結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的危險因素進行分層。二次探查手術(shù)通過恥骨部位切口徹底探查腹腔，在可行情況下切除所有腹膜種植結(jié)節(jié)。隨訪的具體開展根據(jù)法國指南關(guān)于結(jié)直腸癌術(shù)后隨訪的內(nèi)容進行。主要結(jié)局為3年無病生存期，定義為從隨機分組至腹膜或遠處疾病復(fù)發(fā)，或任何原因?qū)е滤劳觯ㄒ宰钤绨l(fā)生者為準）的時間，并通過治療意圖進行分析。僅在二次探查手術(shù)組中分析手術(shù)并發(fā)癥。該研究已在ClinicalTrials.gov上注冊（NCT01226394）。

結(jié)果：從2010年6月11日至2015年3月31日，共入組了150名患者，并將其隨機分配至各治療組（每組75名）。在中位隨訪50.8個月（IQR47.0～54.8）之后，隨訪組的3年無病生存率為53%（95%CI：41%～64%），在二次探查手術(shù)組為44%（95%CI：33%～56%），HR=0.97，95%CI：0.61～1.56。兩組未見與治療有關(guān)的死亡報告。在接受二次手術(shù)探查的71例患者中，有29例（41%）出現(xiàn)3～4級并發(fā)癥。最常見的3～4級并發(fā)癥是腹腔內(nèi)不良事件（出血，吻合口漏），發(fā)生率為17%（12/71），還有血液系統(tǒng)不良事件（18%，13/71）。

結(jié)論：與標準隨訪相比，有計劃的二次探查手術(shù)加奧沙利鉑—HIPEC不能改善無病生存情況。當前，就生存結(jié)局而言，對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移高風險患者進行必要的隨訪似乎是恰當和有效的。

【評論】結(jié)直腸癌出現(xiàn)同時性的腹膜轉(zhuǎn)移的比例為5%～15%，而出現(xiàn)異時性的腹膜轉(zhuǎn)移的比例大概為20%[1]。出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移后，在疾病分期中歸為M1c，腹膜轉(zhuǎn)移往往預(yù)示著不良的預(yù)后。根據(jù)既往的回顧性研究，滿意的腫瘤減滅手術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療（HIPEC）能夠改善患者的預(yù)后（5年生存率提高40%～45%）[2]。一項荷蘭的前瞻性臨床研究結(jié)果顯示，與接受單純姑息性全身化療相比，CRS/HIPEC聯(lián)合全身化療可顯著延長mOS（22.3個月vs.12.6個月，P＜0.05）[3]。法國Gustave Roussy醫(yī)院的研究顯示，CRC PM患者積極進行CRS/HIPEC治療，5年生存率可達36.5%，接近結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療效果[4]。一項瑞典Ⅲ期臨床研究報道，對于可切除的孤立性腹膜種植結(jié)節(jié)，CRS/HIPEC優(yōu)于單純姑息性全身化療（mOS 25個月vs.18個月，P＜0.05）[5]。在業(yè)界對HIPEC聯(lián)合CRS治療模式充滿信心的階段，2018年ASCO上備受矚目的PRODIGE 7研究結(jié)果顯示，CRS+HIPEC并未能延長患者的生存期（41.7個月vs.41.2個月），通過亞組分析發(fā)現(xiàn)PCI指數(shù)為11～15的患者能夠從HIPEC治療中獲益[6]。而該研究（NCT01226394）的結(jié)果同樣顯示了二次探查手術(shù)聯(lián)合HIPEC并未能夠改善結(jié)直腸癌同時性局限性腹膜轉(zhuǎn)移患者的無病生存情況。COLOPEC研究也顯示，對于高危腹膜種植風險的結(jié)直腸癌患者行HIPEC治療并未體現(xiàn)生存獲益[7]。由此，在近年的前瞻性研究中并未顯現(xiàn)出HIPEC治療帶來的生存獲益。

綜上，評論者認為，影響結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者生存情況的主要因素包括：1.能否行滿意的腫瘤減滅手術(shù)；2.患者PCI指數(shù)。HIPEC治療在預(yù)防結(jié)直腸癌腹膜種植方面的作用并不顯著，而對于已經(jīng)出現(xiàn)腹膜種植的患者，能夠行滿意的CRS可帶來更多的生存獲益，而對于PCI指數(shù)為10以下或者15以上的患者，HIPEC并不能夠帶來更多獲益（參見PRODIGE7研究結(jié)果）。對于接受HIPEC治療的患者，建議治療時間為60～90 min。如何施行一個規(guī)范的HIPEC治療，如使用何種藥物進行灌注，以及HIPEC治療的時間和溫度目前仍未有統(tǒng)一標準，還需進一步探索。