評論：卓長華（福建省腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤外科，福建福州，350014；E-mail：czhuo12@outlook.com）

審閱：陳功（中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科，廣東廣州，510060；E-mail：chengong@sysucc.org.cn）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2020.05.020

［文獻(xiàn)來源］PARK E J,BAEK J H,CHOI G S,et al.The role of primary tumor resection in colorectal cancer patients with asymptomatic,synchronous,unresectable metastasis:a multicenterrandomized controlled trial[J].Cancers(Basel),2020,12(8):2306.

目的：我們在同時性的、轉(zhuǎn)移灶不可切除的無癥狀Ⅳ期結(jié)直腸癌患者中，評估接受原發(fā)灶切除術(shù)（primary tumor resection，PTR）續(xù)貫化療的患者相比接受單純化療的患者的生存優(yōu)勢。

方法：這是一項開放的前瞻性隨機(jī)對照試驗（ClnicalTrials.gov注冊號：NCT01978249）。從2013年5月至2016年4月，在12所三級醫(yī)院中將48例診斷為轉(zhuǎn)移灶不可切除的、原發(fā)灶無癥狀的結(jié)直腸癌患者按1:1比例進(jìn)行隨機(jī)化分組，其中PTR組26例、化療組22例。主要終點是兩年總生存率，次要終點為與原發(fā)灶、PTR相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率以及轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐隣顟B(tài)的轉(zhuǎn)化率。

結(jié)果：PTR組的兩年癌癥特異性生存率顯著高于化療組（72.3%vs.47.1%，P=0.049）。但是，PTR組和化療組的兩年總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（69.5%vs.44.8%，P=0.058）?；熃M原發(fā)灶相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率為22.7%。PTR相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率為19.2%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為3.8%。在PTR組和化療組中，轉(zhuǎn)化為可切除狀態(tài)的占比分別為15.3%和18.2%。

結(jié)論：PTR續(xù)貫化療組雖然能比接受單純化療組帶來更高的兩年癌癥特異性生存率，但其并未顯著提高兩年總生存率。

【評論】關(guān)于原發(fā)灶無癥狀的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌是否需行PTR，目前國內(nèi)外主流指南（包括NCCN、ESMO、CSCO、中國衛(wèi)生部結(jié)直腸癌診療規(guī)范等）均不做常規(guī)推薦，而是建議應(yīng)該予以全身治療，但業(yè)界對此一直存在爭議。支持者認(rèn)為PTR的主要優(yōu)勢有[1-2]：降低治療過程中發(fā)生原發(fā)灶出血、梗阻或穿孔等并發(fā)癥的概率；對接受貝伐珠單抗治療者，解除可能發(fā)生出血、穿孔等腫瘤急癥的后顧之憂；原發(fā)瘤切除后，腫瘤負(fù)荷減少，可能增強(qiáng)殘余腫瘤對后續(xù)全身化療等治療的應(yīng)答，帶來額外的生存獲益；原發(fā)灶切除后會對患者的心理產(chǎn)生正面的影響，增強(qiáng)治療的信心。

數(shù)項回顧性研究和Meta分析顯示，原發(fā)灶切除有助于延長總生存（OS）和無進(jìn)展生存（PFS）時間。2008年Galizia等[3]對65例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶不可切除患者進(jìn)行回顧性分析，其中42例行化療及PTR，23例僅行單純化療，多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移灶所占肝體積（＜50%）及初始治療手段（化療或手術(shù)）是患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子；生存分析顯示，PTR組的生存期長于單純化療組（15.2個月vs.12.3個月，P＜0.03）；隨后對43例肝轉(zhuǎn)移灶占肝體積＜50%的患者進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)對于肝轉(zhuǎn)移病灶局限的患者，手術(shù)較化療的生存優(yōu)勢更明顯（P＜0.006）。2010年Aslam等[4]報道了一組920例轉(zhuǎn)移灶無法切除的Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的10年隨訪資料，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶切除組中位生存期14.5個月，明顯長于原發(fā)灶未切除組的5.83個月。在2014年Tarantino等[5]的一項回顧性研究中共納入來自美國SEER數(shù)據(jù)庫的37 793例病例，發(fā)現(xiàn)自1998至2009年所有的轉(zhuǎn)移灶不可切除的Ⅳ期結(jié)直腸癌中共有60.9%的患者接受了姑息性PTR，相比未手術(shù)者，PTR組患者有OS獲益（P＜0.001，HR=0.40，95%CI：0.39～0.42），腫瘤相關(guān)生存也有獲益（P＜0.001，HR=0.39，95%CI：0.38～0.40）。2015 年 Faron 等[6]的一份包含4項臨床研究（ACCORD13、NIL16987、FFCD9601和FFCD2000-05）、有效納入810例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的Meta分析顯示，所有患者均接受一線化療±貝伐珠單抗的系統(tǒng)治療，其中478例（59%）患者在系統(tǒng)治療后行PTR，此研究發(fā)現(xiàn)，PTR組患者的OS獲益大于僅接全身受化療的患者（獲益增加10%～22%，HR=0.63，P＜0.001）。該韓國研究（NCT01978249）也發(fā)現(xiàn)PTR組的2年P(guān)FS高于單純化療組（72.3%vs.47.1%，P=0.049），但兩組2年OS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（69.5%vs.44.8%，P=0.058），考慮和樣本量較小有關(guān)。

反對PTR者則認(rèn)為，隨著更有效的新型化療藥物、靶向藥物及免疫藥物的應(yīng)用，明顯增強(qiáng)了原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的治療應(yīng)答，生存期的明顯改善與是否PTR關(guān)系不大。2015年，一項共包含64 157例來自美國SEER數(shù)據(jù)庫的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者資料的分析結(jié)果顯示，原發(fā)灶切除率由1988年的74.5%下降至2010年的57.4%（P＜0.01），進(jìn)入21世紀(jì)后每年的原發(fā)灶切除率下降幅度為2.39%，較前顯著加快（P＜0.001），而相對地，生存率卻從8.6%升至17.8%[7]，提示原發(fā)灶切除手術(shù)對于Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的治療可能已并非常規(guī)和必要。

上述支持或反對的爭論焦點之一：原發(fā)灶的切除能否帶來額外的生存獲益？迄今為止的相關(guān)RCT研究中，有關(guān)于生存優(yōu)勢結(jié)論的包括該韓國研究和日本iPACS研究 （JOCG1007，UMIN000008147）。兩者有著相似的發(fā)現(xiàn)，如該韓國研究發(fā)現(xiàn)PTR并未給患者帶來2年OS獲益。iPACS研究甚至發(fā)現(xiàn)PTR序貫化療組的中位PFS有著比單純化療組更短的趨勢 （10.4個月vs.12.1個月，HR=1.08，95%CI：0.77～1.50）；亞組分析顯示，PS=1分的15例患者完全顯示了PTR的劣效性（HR=7.62，95%CI：1.50～38.72）[8]，提示對于體力狀況欠佳的患者，手術(shù)不但不能帶來獲益，機(jī)體損傷反而更大。

爭論的焦點之二：原發(fā)灶的存在是否會增加后續(xù)治療中發(fā)生出血、梗阻等相關(guān)腫瘤急癥的風(fēng)險？多項研究表明，僅接受全身化療及貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生急診外科并發(fā)癥的風(fēng)險并不高。在Poultsides等[9]的回顧性研究中，所有Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的初始治療為三藥化療±貝伐珠單抗治療，7%的患者因原發(fā)灶梗阻或穿孔而需要緊急手術(shù)，而另外4%的患者僅需其它的治療性干預(yù)。美國NSABPC-10Ⅱ期臨床試驗報道，接受mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗治療而未行PTR的患者24個月的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率累計為16.3%（95%CI：7.6%～25.1%）[10]。iPACS研究也報道了在單純化療組后續(xù)治療過程中，需要行PTR的概率僅為13%[8]。在該韓國研究中，5例（22.7%）的患者在化療期間發(fā)生了原發(fā)灶梗阻，其中3例接受了結(jié)腸支架置入術(shù)治療，2例接受了急診手術(shù)。由此提示即便治療方案中含貝伐珠單抗的這種風(fēng)險較高藥物的全身治療，在總體上對此類患者的安全性仍是很高的，從而使得多數(shù)的PTR變得并無意義[1]。

PTR是一種創(chuàng)傷較大（特別是對于中低位直腸癌患者）而獲益尚不明確的治療手段，很難說服患者獲得知情同意而隨機(jī)分配入組[2]。iPACS研究也曾于2017年出現(xiàn)中途變更研究計劃、大幅度減少樣本量的困境[11]。該韓國研究和目前尚在進(jìn)行中的德國的SYNCHRONOUS研究（ISRCTN30964555）[12]、荷蘭的CAIRO-4研究（NCT01606098）[13]、法國的CLIMAT研究（NCT02363049）、中山大學(xué)腫瘤防治中心的308研究（NCT02149784）[14]以及復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院郭偉劍、李心翔教授的研究（NCT04416854）等一樣，也面臨著入組困難和緩慢等問題。

結(jié)合上述循證依據(jù)，對于轉(zhuǎn)移灶不可切除的、原發(fā)灶無癥狀的Ⅳ期同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，在臨床實踐中筆者不建議貿(mào)然行PTR。若需行PTR，選擇適當(dāng)?shù)氖中g(shù)時機(jī)顯得尤為重要，建議借鑒中山大學(xué)腫瘤防治中心和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的研究設(shè)計思路，結(jié)合患者的原發(fā)腫瘤部位和基因檢測結(jié)果，予行數(shù)個療程的全身化療+分子靶向藥物治療后再行PTR。