張麗儀 何繼祥 方雨晴 李少媚 翟振民 姚淑儀 姜義榮

(東莞市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 東莞 523059)

急性髓系白血病(AML)是因造血干細(xì)胞過(guò)度增殖、出現(xiàn)分化成熟障礙等導(dǎo)致的以出血、貧血、感染等為主要臨床表現(xiàn)的一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，是一種較為常見(jiàn)的成人白血病，在全部成人白血病中占比約為70%〔1,2〕。老年人群造血系統(tǒng)主要為粒系造血，故老年人群發(fā)生AML風(fēng)險(xiǎn)較其他年齡段成年人更高，且相較于其他年齡段的成年人群，老年AML患者的死亡率更高、總生存率更低，可見(jiàn)為老年AML患者找到一種合理有效的治療手段極為必要且關(guān)鍵〔3〕。目前，臨床上并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的老年AML治療方案，可供選擇的治療方案包括標(biāo)準(zhǔn)劑量化療、減低劑量化療、去甲基化藥物治療、新藥臨床試驗(yàn)、造血干細(xì)胞移植、姑息性治療〔4〕。因老年患者常伴各類器官功能障礙，身體狀況相對(duì)較差，故并不適用造血干細(xì)胞移植，且實(shí)施誘導(dǎo)化療效果較姑息治療等相對(duì)更好。

CAG方案是目前常用老年AML治療方法，該方案中主要用藥包括阿克拉霉素、阿糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子，方案治療效果雖理想，但所用阿克拉霉素屬于蒽環(huán)類藥物，這類藥物的使用確實(shí)提高了老年AML患者完全緩解率，但因老年患者常合并基礎(chǔ)疾病，在一定程度上也會(huì)增加患者早期死亡風(fēng)險(xiǎn)，多數(shù)患者常因高劑量蒽環(huán)類藥物的使用，出現(xiàn)心肌毒性相關(guān)反應(yīng)，嚴(yán)重影響治療的進(jìn)展〔5～7〕。曲美他嗪是歐洲心臟學(xué)會(huì)專家唯一推薦的新型抗心肌缺血缺氧代謝類藥物，有著理想的改善心肌缺血、優(yōu)化能量代謝等功效，還可保護(hù)患者細(xì)胞水平及代謝水平〔8〕。因其具有的心肌保護(hù)優(yōu)點(diǎn)，可考慮將其與CAG方案聯(lián)合用于老年AML的治療，以降低患者心肌受損程度，提高治療效果。但目前與之有關(guān)的研究并不多見(jiàn)，基于此，本研究對(duì)近幾年收治的老年AML患者使用曲美他嗪聯(lián)合小劑量ACG方案治療，旨在觀察聯(lián)合方案對(duì)療效及主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平的影響。

1 資料與方法

1.1納入對(duì)象 在征得東莞市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意后，選擇2014年4月至2019年4月收治的老年AML患者120例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡均≥60歲；②均符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)中國(guó)診療指南(2011年版)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔9〕；③全部患者及其家屬對(duì)本次研究實(shí)施方法、目的等內(nèi)容均知情，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他感染性疾病者；②合并精神疾病或心理疾病等無(wú)法很好的配合研究者；③合并其他惡性腫瘤疾病者；④合并其他心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重衰竭者。

1.2方法

1.2.1分組方法 全部120例老年AML患者中男67例，女53例；年齡60～85〔平均(70.12±6.57)〕歲；FAB分型〔10〕：M1型21例，M2型65例，M4型7例，M5型25例，M6型2例；其中25例合并高血壓，27例合并糖尿?。痪_診為原發(fā)性AML。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將120例患者分為對(duì)照組與研究組，各60例。對(duì)照組男34例，女26例；年齡60～85〔平均(73.02±7.17)〕歲；FAB分型：M1型11例，M2型30例，M4型3例，M5型15例，M6型1例；其中13例合并高血壓，14例合并糖尿病。研究組男33例，女27例；年齡62～85〔平均(73.14±7.51)〕歲；FAB分型：M1型10例，M2型35例，M4型4例，M5型10例，M6型1例；其中12例合并高血壓，13例合并糖尿病。兩組性別、年齡、FAB分型、合并基礎(chǔ)疾病等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2.2治療方法 治療期間均給予患者保護(hù)重要臟器治療，必要時(shí)可給予抗感染及血小板治療，對(duì)照組接受小劑量CAG方案治療，研究組接受曲美他嗪聯(lián)合小劑量CAG方案治療。①小劑量CAG方案：于第1、3、5、7天使用阿克拉霉素10 mg/m2注入20 ml生理鹽水靜脈滴注，1次/d；于第1～14天，將阿糖胞苷10 mg/m2溶于5 ml生理鹽水皮下注射；于第1～14天將細(xì)胞集落刺激因子200 μg/m2溶于5 ml生理鹽水皮下注射。ACG方案的開(kāi)展均以2個(gè)周期為1個(gè)療程，均持續(xù)治療2個(gè)療程后評(píng)價(jià)治療效果，療程之間間隔2 w。②曲美他嗪+小劑量CAG方案：在小劑量CAG治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予研究組曲美他嗪(生產(chǎn)廠家：山西華元醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20100145；規(guī)格：20 mg)口服，20 mg/次，3次/d，進(jìn)餐時(shí)服用。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》〔11〕中急性髓系白血病療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者臨床癥狀及體征、外周血檢查結(jié)果及骨髓象情況判定：(1)完全緩解(CR)：相關(guān)癥狀及體征均完全消失，外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值高出1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)高出100×109/L，無(wú)白血病細(xì)胞，骨髓原始細(xì)胞1+2型不足5%，紅細(xì)胞與巨核細(xì)胞均正常，未見(jiàn)Auer小體，未檢出髓外白血病。部分緩解(PR)：患者臨床癥狀及體征及骨髓象3項(xiàng)中至少有1項(xiàng)達(dá)到CR的標(biāo)準(zhǔn)，骨髓象原始粒細(xì)胞1+2型不足20%；未緩解(NR)：患者經(jīng)充分治療后仍未達(dá)到PR的標(biāo)準(zhǔn)。CR+PR為治療總有效率(ORR)。

1.4觀察指標(biāo) ①血清學(xué)指標(biāo)：分別于治療前、治療2個(gè)周期時(shí)，于患者晨起后采集其空腹外周靜脈血4 ml，經(jīng)10 min 3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心處理后取血清，使用上海西唐生物科技有限公司提供的試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定患者血清p53蛋白，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。同時(shí)使用進(jìn)口全自動(dòng)生化分析儀，采用生化法測(cè)定患者α-羥丁酸脫氫酶(HBDH)、乳酸脫氫酶(LDH)水平表達(dá)。②不良反應(yīng)：參照世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)〔12〕評(píng)估患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)：包括血液/骨髓毒性、胃腸道毒性、肝功能、心肌毒性等，重點(diǎn)關(guān)注患者心肌毒性發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t、χ2、秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 兩組治療總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較〔n(%),n=60〕

2.2兩組血清學(xué)指標(biāo)水平比較 治療前，兩組血清HBDH、LDH、p53水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)周期時(shí)，兩組血清HBDH、LDH、p53水平均較治療前顯著降低，且研究組治療2個(gè)周期時(shí)各指標(biāo)水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、出血、肝功能異常、肺部感染等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組治療期間心肌毒性(慢性心肌損傷)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)水平比較

與同組治療前比較：1)P<0.05

表3 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%)，n=60〕

3 討 論

目前，AML的患病機(jī)制尚未完全明確，多認(rèn)為與化學(xué)接觸、環(huán)境、病毒、吸煙等因素相關(guān)，且研究指出，正常的髓細(xì)胞在不同階段分化期間若出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化也會(huì)誘發(fā)AML〔13〕。臨床上治療AML多給予患者CAG的治療方案，該治療方案用于AML的主要作用機(jī)制是通過(guò)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)與AML細(xì)胞表達(dá)的G-CSF受體相結(jié)合，增強(qiáng)藥物的殺傷力與敏感性，加速粒細(xì)胞的成熟及釋放〔14〕。但隨著研究的深入，國(guó)內(nèi)外有研究指出，CAG方案的使用會(huì)增加患者治療期間骨髓抑制等毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，患者機(jī)體耐受性大大降低后則無(wú)法繼續(xù)治療〔15〕。

在CAG方案中用到的蒽環(huán)類藥物雖能夠幫助腫瘤患者存活率提高，但其帶來(lái)的心臟毒性問(wèn)題也備受臨床關(guān)注及重視。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心肌毒性有明顯個(gè)體差異，常見(jiàn)劑量積累的慢性心功能損傷，心悸、乏力、水腫、呼吸急促、肺水腫等是其典型的癥狀及體征，部分患者甚至可發(fā)展為充血性心力衰竭，心衰伴隨的心律失常包括心臟傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過(guò)速、房顫等，可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，特別是老年人群，因其常合并基礎(chǔ)疾病，更易發(fā)生上述心肌毒性反應(yīng)，死亡率激增〔16〕?？梢?jiàn)，在老年AML患者治療期間，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其心功能損傷情況，并在心功能損傷之前給予其心臟保護(hù)類藥物，對(duì)減少患者治療早期心肌損傷意義重大，這也利于改善患者預(yù)后，提高CAG方案實(shí)施的安全性。現(xiàn)已有研究提出，開(kāi)放KATP通道對(duì)保護(hù)機(jī)體心臟功能極為關(guān)鍵，故可考慮經(jīng)藥物激活路徑模擬缺血預(yù)處理，達(dá)到理想的心肌保護(hù)目的。曲美他嗪作為一種藥理性預(yù)處理模型，能夠?qū)﹂L(zhǎng)鏈3-酮脂酰輔酶A產(chǎn)生選擇性阻斷，對(duì)心肌游離脂肪酸β的氧化產(chǎn)生抑制之效，從而幫助心肌代謝由脂肪酸的利用轉(zhuǎn)化為葡萄糖的代謝，大大提高心肌缺血期間氧的利用度，這種心肌能量代謝的改變，可以發(fā)揮理想的抗心絞痛之效，從而緩解細(xì)胞內(nèi)酸中毒的發(fā)生，減少自由基的生成及釋放，獲得理想的心肌細(xì)胞功能保護(hù)之效〔17，18〕。由上述機(jī)制可知曲美他嗪對(duì)可產(chǎn)生心臟缺血預(yù)處理之效，可經(jīng)增強(qiáng)線粒體相關(guān)功能來(lái)減少心肌缺血損傷，獲得心臟保護(hù)之效。HBDH主要分布在機(jī)體心肌白細(xì)胞、紅細(xì)胞及腎臟內(nèi)，是LDH活力的間接反映指標(biāo)；LDH則能夠直接反映出機(jī)體白細(xì)胞水平；p53蛋白則是目前研究相對(duì)透徹的腫瘤基因。三者均是主要的反映AML病情血清學(xué)指標(biāo)，其水平表達(dá)的升高及降低與疾病病情、預(yù)后、治療效果息息相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，曲美他嗪聯(lián)合小劑量CAG方案治療老年AML不會(huì)影響治療效果，反之還會(huì)增加CAG方案實(shí)施的安全性。

綜上所述，曲美他嗪聯(lián)合小劑量CAG方案治療老年AML療效確切，可調(diào)節(jié)患者血清HBDH、LDH、p53水平，較單一的小劑量CAG方案更利于減少患者心肌毒性發(fā)生，且不會(huì)增加其他藥物毒性反應(yīng)發(fā)生率，在提高用藥安全性方面有一定價(jià)值。