牛 君，王 傲，史 釧，卓麗君，謝意珍，李文治，胡惠萍**

（1.廣東省微生物研究所廣東省科學(xué)院省部共建華南應(yīng)用微生物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室廣東省菌種保藏與應(yīng)用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室廣東省微生物應(yīng)用新技術(shù)公共實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510075；2.廣東粵微食用菌技術(shù)有限公司，廣東 廣州 510663；3.無(wú)限極（中國(guó)） 有限公司，廣東 江門 529100）

糖尿病（diabetes mellitus，DM） 是由于胰島β細(xì)胞受損、胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙而引起的以高血糖為特征的代謝性疾病，目前為僅次于心腦血管疾病和癌癥的第三大疾病。糖尿病往往還會(huì)引起糖尿病足、腎病、心腦血管疾病等多種并發(fā)癥，對(duì)人的身體健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅[1]。近年來(lái)，由于經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展和人民生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率也日趨增加，引起社會(huì)和醫(yī)藥學(xué)界的廣泛關(guān)注。2017 年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（international diabetes federation, IFD） 發(fā)布了最新全球糖尿病概覽，據(jù)評(píng)估，目前全球約有4.25 億人（20 歲~79 歲） 患有糖尿病，其中大約79%的糖尿病患者生活在中低收入國(guó)家，據(jù)推測(cè)這一數(shù)據(jù)到2045 年將會(huì)增長(zhǎng)到6.29億[2]。我國(guó)成年人糖尿病患病率接近10%，患病人數(shù)達(dá)到世界首位，占全球成人糖尿病患者總數(shù)的1/4 以上[2]。目前，臨床治療糖尿病的主要藥物為磺酰脲類、雙胍類藥物，但由于此類藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，也常伴有胃腸道不適、肝損害等副作用產(chǎn)生，所以開(kāi)發(fā)新型、高效低毒的降糖藥物成為糖尿病治療領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題[3]。

食用菌是指可供食用的大型真菌，在我國(guó)已有數(shù)千年的食用歷史，通常被稱為“蕈”、“菌”、“蘑菇”等，因其味美香郁，且具有豐富的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值而享有“山珍”、“素中之葷”等美譽(yù)。其中冬蟲(chóng)夏草Ophiocordyceps sinensis[4]、靈芝Ganoderma lucidum[5]等作為我國(guó)傳統(tǒng)的名貴中藥材，具有良好的藥用價(jià)值。近年來(lái)，食用菌其資源的豐富性及有效成分功能的多樣性，吸引了國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)其進(jìn)行化學(xué)成分、藥理作用等方面的研究。研究發(fā)現(xiàn)食用菌含有甾醇、萜類、聚酮類、肽類、多糖等化學(xué)成份，且具有抑菌抗炎、抗氧化、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)功能、降血糖、保肝護(hù)肝等多種藥理活性，證實(shí)食用菌具有較高的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值及藥用價(jià)值[6-9]。且相關(guān)研究結(jié)果提示，香菇Lentinus edodes[10-11]、冬蟲(chóng)夏草[4]、蛹蟲(chóng)草Cordyceps militaris[12]、靈芝[5，13，14]、樺褐孔菌Inonotus obliquus[15-18]等傳統(tǒng)中藥對(duì)治療糖尿病，特別是Ⅱ型糖尿病的作用潛力巨大[4-5，10-18]。因此，筆者對(duì)近十年來(lái)國(guó)內(nèi)食用菌降血糖的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納整理，以期為食用菌降血糖活性的篩選和研究提供參考。

1 食用菌降血糖作用

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 食用菌子實(shí)體和菌絲體

食用菌是由孢子萌發(fā)形成菌絲體，菌絲體生理成熟后，在適宜環(huán)境條件下形成子實(shí)體，菌絲體和子實(shí)體是食用菌生長(zhǎng)階段的不同形態(tài)。目前，食用菌的降血糖活性主要針對(duì)子實(shí)體和菌絲體的提取物進(jìn)行研究。研究發(fā)現(xiàn)杏鮑菇Pleurotus eryngii水提物[19]、大白栓菌Trametes lactinea醇提物[20]、樺褐孔菌菌絲體粗多糖[16]對(duì)糖尿病鼠均有顯著的降血糖作用，而對(duì)正常小鼠的血糖無(wú)明顯影響。有研究者通過(guò)對(duì)比黃褐孔菌Inonotus hispidus菌絲體和子實(shí)體多糖降血糖活性，發(fā)現(xiàn)其多糖對(duì)四氧嘧啶糖尿病小鼠有明顯的降血糖作用，而液體發(fā)酵菌絲體的降糖活性相對(duì)較弱，推測(cè)導(dǎo)致菌絲體與子實(shí)體的藥理活性差異的原因可能是菌絲體有效成分積累較少[21]。但也有研究表明，同一菌種的子實(shí)體、菌核、菌絲體和發(fā)酵液藥理活性并無(wú)顯著差異，如樺褐孔菌，其子實(shí)體、菌核和菌絲體的多糖粗提物均有降血糖作用，且效果無(wú)顯著性差異[16]。冬蟲(chóng)夏草子實(shí)體、發(fā)酵菌絲體、發(fā)酵液均可顯著降低鏈脲佐菌素所致糖尿病大鼠餐后2 h 的血糖濃度[22]。

1.1.2 食用菌野生種和栽培種

目前由于市場(chǎng)對(duì)食用菌，特別是具有藥用功能的如靈芝、香菇等菌類的需求較大，野生資源已不能滿足需求，因此人工栽培菌類成為市場(chǎng)供貨的主要來(lái)源，但栽培種與野生種的有效成分及藥理活性是否存在差異，也是目前研究和爭(zhēng)議熱點(diǎn)之一[23-24]。斜生褐孔菌Phaeoporus obliquus可改善胰島素抵抗作用，對(duì)Ⅱ型糖尿病大鼠具有調(diào)節(jié)血脂的作用，研究者發(fā)現(xiàn)經(jīng)（發(fā)酵） 含大量活性物質(zhì)的藥性菌種（斜生褐孔菌） 在抗糖尿病作用方面與野生斜生褐孔菌菌核無(wú)顯著差異[25-26]。

1.2 試驗(yàn)?zāi)Ｐ?/h3>

食用菌降血糖活性研究的試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭饕w外模型及動(dòng)物試驗(yàn)，研究者利用不同試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)食用菌降血糖活性進(jìn)行研究，結(jié)果見(jiàn)表1。通過(guò)表1，可對(duì)食用菌降血糖能力和機(jī)制進(jìn)行評(píng)價(jià)和分析。

2 食用菌降血糖活性成分

食用菌在具有豐富營(yíng)養(yǎng)成分的同時(shí)，還含有大量不同結(jié)構(gòu)的生物活性組分，目前降血糖研究主要涉及多糖、黃酮類、三萜類及生物堿類等，在此根據(jù)不同活性成分對(duì)其降血糖活性進(jìn)行歸納。

2.1 多糖類

多糖是食用菌的重要生物活性成分，同時(shí)也是降血糖活性成分中研究最多的一類次生代謝產(chǎn)物，此類成分降血糖研究詳見(jiàn)表2。由表2 可知，多糖分子量大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，提純分離困難，因此目前研究多僅限于粗多糖，研究發(fā)現(xiàn)戴氏蟲(chóng)草C. taii、勿忘蟲(chóng)草C. memorabilis菌絲體粗多糖均具有明顯降血糖效果，高劑量組降糖效果與二甲雙胍相當(dāng)[36]；當(dāng)然也有部分研究者對(duì)分離純化得到精多糖或單體進(jìn)行研究，如靈芝多糖GI-PS[37]、蛋白多糖FYGL[38]，蜜環(huán)菌多糖AMP-1（均一多糖）、AMP-2-1[39-40]，灰樹(shù)花胞外多糖GFP-1、GFP-2[41-43]，梭柄松苞菇多糖SPC-2[44]等。

2.2 黃酮類

樺褐孔菌的正丁醇和乙酸乙酯提取物中黃酮和多酚類化合物含量較多，且抑制α-葡萄糖苷酶的活性的能力較強(qiáng)，α-葡萄糖苷酶的酶活抑制能力與其所含黃酮和多酚類化合物的量呈正相關(guān)[17]。

鮑姆桑黃孔菌Sanghuangporus baumii中原兒茶醛和黃芩素可降低SOCS-3 因子、TNF-α 因子的表達(dá)量，解除胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的阻礙，保護(hù)胰島β 細(xì)胞免受細(xì)胞一氧化氮生成過(guò)多而造成的凋亡[59]。

2.3 三萜類

大白栓菌乙酸乙酯部位降糖活性最好，降血糖活性可能與三氫化松苓酸B 等萜類成分相關(guān)，但其降血糖機(jī)制并不通過(guò)抑制α-葡萄糖苷酶活性實(shí)現(xiàn)，而可能與提高胰島素敏感性，加速糖代謝有關(guān)[20]。

2.4 生物堿類

蟲(chóng)草素能通過(guò)激活磷酸化一磷酸腺苷激活蛋白激酶及提高胰島素的敏感性來(lái)預(yù)防高脂血癥[60]。

3 食用菌降血糖機(jī)制

3.1 糖脂代謝調(diào)節(jié)

糖代謝是機(jī)體能源物質(zhì)合成和分解的重要途徑，糖含量在正常生理?xiàng)l件下維持相對(duì)穩(wěn)定的水平，然而病理狀態(tài)下，如胰島素抵抗將對(duì)糖代謝途徑中相關(guān)調(diào)控酶產(chǎn)生影響，造成糖代謝生化途徑的改變，從而導(dǎo)致糖代謝紊亂[61]。靈芝多糖能顯著降低Ⅱ型糖尿病小鼠的空腹血糖水平，且呈劑量依賴性，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果推斷靈芝多糖降血糖機(jī)制，與降低糖異生和糖酵解途徑的相關(guān)關(guān)鍵酶的表達(dá)水平相關(guān)[62-64]。香菇多糖降血糖的機(jī)理可能是通過(guò)作用于胃腸道，調(diào)節(jié)糖代謝、促進(jìn)肝糖原合成、減少肝糖原分解而發(fā)揮作用[10]。小刺猴頭菌Hericium caputmedusae多糖具有改善糖代謝和修復(fù)胰島β 細(xì)胞功能的作用，從而降低四氧嘧啶小鼠的高血糖[65]。

表2 食用菌多糖降血糖活性研究Tab.2 Study on hypoglycemic activity of polysaccharide from edible fungi

由于胰島素的絕對(duì)不足或相對(duì)不足，引發(fā)糖尿病的同時(shí)常伴隨著脂代謝異常，Ⅱ型糖尿病大鼠的機(jī)體脂質(zhì)代謝障礙導(dǎo)致血清中甘油三酯TG、總膽固醇TC、低密度脂蛋白LDL-C 含量的顯著升高，以及高密度脂蛋白HDL-C 顯著降低，脂代謝紊亂不僅會(huì)損傷胰島β 細(xì)胞，加重胰島素抵抗，同時(shí)也是引起慢性糖尿病并發(fā)癥的重要因素，因此脂代謝紊亂又導(dǎo)致糖尿病病情進(jìn)一步加重[66-68]。發(fā)酵樺褐孔菌（FIO）[69-70]、黑靈芝多糖[71]、梭柄松苞菇多糖[72]均可顯著降低糖尿病小鼠血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和丙二醛濃度，顯著增加高密度脂蛋白，從而改善糖尿病大鼠脂代謝紊亂。

3.2 改善胰島素抵抗、修復(fù)胰島β 細(xì)胞

Ⅱ型糖尿病作為最常見(jiàn)的糖尿病類型，目前患病人數(shù)達(dá)總體的90%，其中胰島素抵抗是Ⅱ型糖尿病最主要因素之一，胰島素抵抗主要產(chǎn)生于胰島素與受體結(jié)合后信號(hào)傳導(dǎo)異常，因此可通過(guò)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路的相關(guān)靶點(diǎn)研究揭示降血糖活性的機(jī)制[73]。Xiao 等[74]通過(guò)研究胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路相關(guān)基因和蛋白表達(dá)，提示灰樹(shù)花多糖降血糖功能可能是通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)酶來(lái)改善胰島素抵抗。

伴隨著Ⅱ型糖尿病發(fā)生與發(fā)展，胰島素分泌的相對(duì)不足狀況持續(xù)發(fā)展將導(dǎo)致胰島β 細(xì)胞損傷[75]。鮑魚菇Pleurotus abalones可提高SOD 水平，降血糖主要機(jī)制可能是幫助β 細(xì)胞的修復(fù)或是直接刺激β 細(xì)胞分泌胰島素[76]。巴氏蘑菇Agaricus blazei多糖能降低血糖，促進(jìn)肌肉和脂肪中GlUT4、PI3K、Akt1和Akt2基因的表達(dá)，緩解機(jī)體脂質(zhì)紊亂，提高胰島素分泌量，改善糖尿病高血糖的癥狀。作用機(jī)制可能是促進(jìn)胰島素分泌、增加胰島素敏感性和促進(jìn)肝糖原合成[77]。樺褐孔菌多糖能修復(fù)胰島β 細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌和肝糖原合成，降低血乳酸含量，有效降低糖尿病小鼠血糖[15，78]。

3.3 抗氧化、自由基清除

目前的研究表明氧化應(yīng)激可能與Ⅱ型糖尿病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，當(dāng)人體氧化活性自由基過(guò)多時(shí)，會(huì)使胰島β 細(xì)胞受損，導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島素分泌損傷，從而引起免疫失調(diào)、信號(hào)傳導(dǎo)受阻，誘發(fā)糖尿病的產(chǎn)生，因此通過(guò)對(duì)氧化酶及清除自由基的研究是目前闡釋降血糖機(jī)制的主要方法之一[79]。金耳菌絲體多糖（TMP）[53]、虎奶菇菌核水提多糖（WHNP）[57]可提高糖尿病小鼠的SOD、CAT 酶活性，清除自由基及抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，間接起到保護(hù)和修復(fù)胰島β 細(xì)胞的作用，從而降低血糖。真姬菇Hypsizygus marmoreus可溶性膳食纖維（SDF） 的高、中劑量組具有降血糖活性，可緩解小鼠糖尿病癥狀，可能通過(guò)提高小鼠肝臟抗氧化的能力，提高肝糖原的儲(chǔ)量，從而降低小鼠體內(nèi)血糖濃度[80]。金頂側(cè)耳提取物（PCTE）、大球蓋菇提取物（SRE）、姬菇提取物（PCNE） 和柳松菇Agrocybe aegerita提取物（AAE） 對(duì)糖尿病小鼠有較好降血糖作用，并能調(diào)節(jié)血脂代謝，提高糖尿病小鼠血液和臟器抗氧化酶（SOD、CAT、GSH-Px），避免胰島β 細(xì)胞的氧化損傷[81]。

4 食用菌對(duì)糖尿病并發(fā)癥的研究

由糖尿病而引起的其他并發(fā)癥也常常危害人體健康[82]，有研究顯示，食用菌在糖尿病并發(fā)癥的防治方面也具有潛在功效。蜜環(huán)菌水相多糖AMP-1 對(duì)糖尿病性白內(nèi)障具有顯著的防治功效，這可能是由于其增強(qiáng)了眼部晶狀體的抗氧化能力，保護(hù)眼部晶狀體上皮細(xì)胞，從而延緩糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生[83]。

5 討論

綜上所述，食用菌無(wú)論是子實(shí)體或者菌絲體提取物對(duì)各類試驗(yàn)?zāi)Ｐ途胁煌潭鹊慕笛腔钚?，表明食用菌在降血糖方面具有廣闊的研究前景，但目前研究也存在較多問(wèn)題。

我國(guó)作為生物多樣性最豐富的國(guó)家之一，擁有野生大型真菌資源約3 800 余種，其中已知可供食用的達(dá)上千種[84]，但目前研究?jī)H集中于靈芝、樺褐孔菌、猴頭菇等個(gè)別品種，缺少新品種的研究，使具有潛在活性物質(zhì)的資源并未得到有效的開(kāi)發(fā)利用。

體外模型如α-葡萄糖苷酶活性影響模型因無(wú)法模擬體內(nèi)環(huán)境，可能出現(xiàn)假陽(yáng)性的結(jié)果，但由于操作易行且成本低，此類試驗(yàn)可作為初篩，相關(guān)結(jié)果還需要結(jié)合動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)。

目前研究對(duì)象多限于食用菌子實(shí)體或菌絲體的粗提物，對(duì)于已知活性菌種的粗提物并未分離純化進(jìn)行細(xì)致研究，導(dǎo)致已知活性菌種的藥效成分不清；子實(shí)體和菌絲體作為食用菌生長(zhǎng)階段的不同形態(tài)，有效成分積累程度不同可能導(dǎo)致藥效活性的差異，這些還都未知。

糖尿病尤其是Ⅱ型糖尿病發(fā)病因素復(fù)雜多樣，常引起糖脂代謝異常，糖脂代謝異常又進(jìn)一步加重胰島素抵抗惡化和胰島β 細(xì)胞損傷，目前食用菌降糖及機(jī)制研究對(duì)以上均有涉及，但僅限于初步探索和推測(cè)，作用靶點(diǎn)和通路并不明確，要想闡明具體機(jī)制需要更系統(tǒng)深入的研究。

利用化合物分離純化手段和現(xiàn)代波譜解析法結(jié)合多組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)深入探討食用菌降血糖的活性成分和作用靶點(diǎn)，明確構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)制，對(duì)食用菌藥用范圍的拓寬、低副作用降糖藥物及功能性食品開(kāi)發(fā)、食用菌資源開(kāi)發(fā)利用均有著重要意義。