鄧國防 雷建平

2019年12月以來，湖北省武漢市發(fā)現(xiàn)多例不明原因肺炎患者；經(jīng)相關(guān)病毒分型檢測，2020年1月7日，實驗室檢出一種新型冠狀病毒，1月10日完成了病毒核酸序列檢測。1月12日，WHO[1]發(fā)布了針對疑似新型冠狀病毒感染造成嚴重急性呼吸道感染的臨床處置指南。 2月8日，中華人民共和國國務(wù)院應(yīng)對新型冠狀病毒肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機制成員決定，將新型冠狀病毒感染的肺炎暫命名為“新型冠狀病毒肺炎”(簡稱“新冠肺炎”，英文名稱: novel coronavirus pneumonia,NCP)。2月11日，WHO將此次由新型冠狀病毒引發(fā)的疾病正式命名為“coronavirus disease 2019(COVID-19)”。2月21日，中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(簡稱“衛(wèi)健委”)將“新型冠狀病毒肺炎”英文名稱修訂為“COVID-19”，與WHO的命名保持一致，中文名稱保持不變。3月3日，國家衛(wèi)健委發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[2]。與第六版比較，第七版有較大的變化，為臨床診治提供了更為詳實的指導(dǎo)意見。截至目前，新冠肺炎給我國帶來了巨大的損失，嚴重威脅著人們的健康和生命。2個月來，通過全國醫(yī)務(wù)人員和科技工作者的日夜奮戰(zhàn)和共同攻關(guān)，對該疾病取得了重要認識和診療經(jīng)驗，也有較多專家從不同角度、不同專業(yè)對該疾病進行了及時詳細的闡述和經(jīng)驗分享。由于診療方案和相關(guān)進展仍在不斷更新，為更好地增強對新冠肺炎的理解和認識，筆者現(xiàn)就目前新冠肺炎的有關(guān)診療要點作一簡要概述。不當(dāng)之處，請不吝指正。

一、新冠肺炎的免疫病理特點

1.免疫學(xué)特點：由于是新的病原體，人類對其不具有獲得性免疫力，新冠肺炎的發(fā)病和預(yù)后，早期主要與非獲得性或稱非特異性免疫相關(guān)。其后續(xù)過程中獲得性免疫力逐漸形成并成熟則與痊愈相關(guān)。不同個體的機體免疫能力和免疫狀態(tài)不一樣；感染者所感染的新型冠狀病毒(2019-nCoV)的數(shù)量、活性狀態(tài)和毒力也可以不同。對于大部分感染者，感染過程是一個自限性過程。其中一部分不會有發(fā)病的表現(xiàn)，經(jīng)歷感染自限后則獲得特異性免疫力。部分感染者發(fā)生新冠肺炎。在發(fā)生新冠肺炎的患者中，大部分通過自身非特異性免疫力的調(diào)整，將早期較強的非特異性免疫反應(yīng)在控制和消滅病毒的過程中得到自限，隨著獲得特異性免疫力的逐漸形成并完善，病情得以痊愈。另一部分非特異性免疫過激反應(yīng)持續(xù)增強者，則可通過過度免疫造成肺組織和細胞的嚴重損傷甚至危及生命。有研究者對死亡組患者治療期間的外周血進行流式細胞儀分析，發(fā)現(xiàn)外周血中CD4和CD8 T淋巴細胞數(shù)量減少，但是狀態(tài)卻過度活化，表現(xiàn)為輔助性T細胞(Th)17增加和CD8 T淋巴細胞的高細胞毒性[3-4]。還發(fā)現(xiàn)多種炎性細胞因子升高，D -二聚體升高。認為淋巴細胞減少是新冠肺炎患者的常見特征。病毒激發(fā)的細胞因子風(fēng)暴綜合征(cytokine storm syndrome，CSS)、全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)”、凝血激活，這些可能是疾病嚴重程度和死亡相關(guān)的關(guān)鍵因素。中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)≥3.13時病情發(fā)展為危重癥的可能性更高[3-4]。這應(yīng)該是患者體內(nèi)中性粒細胞極度動員的非特異性免疫反應(yīng)高度過激的表現(xiàn)。

2. 病理學(xué)特點：隨著解剖例數(shù)的增加和對死亡患者的臨床資料分析，對新冠肺炎的病理認識也逐漸增加。目前，認為肺臟病理損傷主要表現(xiàn)為不同程度的實變[2]。肺泡腔內(nèi)見漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成；滲出細胞主要為單核和巨噬細胞，易見多核巨細胞。Ⅱ型肺泡上皮細胞顯著增生，部分細胞脫落。Ⅱ型肺泡上皮細胞和巨噬細胞內(nèi)可見包涵體。肺泡隔內(nèi)血管充血、水腫，可見單核和淋巴細胞浸潤及血管內(nèi)透明血栓形成。肺組織灶性出血、壞死，可出現(xiàn)出血性梗死。部分肺泡腔滲出物機化和肺間質(zhì)纖維化。肺內(nèi)支氣管黏膜部分上皮脫落，腔內(nèi)可見黏液及黏液栓形成。少數(shù)肺泡過度充氣、肺泡隔斷裂或囊腔形成。電鏡下支氣管黏膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮細胞胞質(zhì)內(nèi)可見2019-nCoV顆粒。免疫組織化學(xué)染色顯示部分肺泡上皮和巨噬細胞呈2019-nCoV抗原陽性，逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng) (reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)檢測2019-nCoV核酸陽性。這是目前為止最全的有關(guān)新冠肺炎病理機制表述。有作者認為其病理特征與嚴重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)非常相似[3,5]，但纖維化和實變沒有SARS導(dǎo)致的嚴重，而滲出反應(yīng)較SARS明顯，考慮與病程較短有關(guān)。

二、 新冠肺炎的臨床診斷特點

1. 臨床表現(xiàn)：國內(nèi)報道，大多數(shù)新冠肺炎患者在發(fā)病初期表現(xiàn)為發(fā)熱，伴或不伴呼吸道癥狀，以干咳為主要表現(xiàn)[4,6-8]。有少部分患者起病時發(fā)熱并不明顯，甚至不發(fā)熱，僅表現(xiàn)為干咳。重癥患者逐漸進展為呼吸衰竭，甚至急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和(或)膿毒性休克、多臟器功能衰竭(MODS)等[4,6-8]。Huang等[9]報道了首批41例因2019-nCoV感染轉(zhuǎn)入武漢定點醫(yī)院接受救治患者的臨床特點，發(fā)現(xiàn)感染前驅(qū)癥狀包括發(fā)熱、干咳、全身無力等非特異性表現(xiàn)，與其他人冠狀病毒感染相比，2019-nCoV感染的上呼吸道癥狀并不突出。鐘南山院士團隊總結(jié)分析了全國1099例確診2019-nCoV感染急性呼吸道疾病(新冠肺炎)患者資料[10]，研究發(fā)現(xiàn)，在就診時有發(fā)熱癥狀者僅43.8%，但住院后發(fā)熱發(fā)生率達到87.9%，發(fā)生重癥肺炎患者15.7%；23.9%的非重癥患者及5.2%的重癥患者初次就診時影像學(xué)檢查正常。這些不典型臨床表現(xiàn)均需要高度注意，以免漏診或誤診。而且部分兒童及新生兒患者癥狀也可不典型，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉等消化道癥狀或僅表現(xiàn)為精神弱、呼吸急促；但兒童患者癥狀相對較輕。而孕產(chǎn)婦臨床過程與同齡患者相近[2]。

2. 臨床診斷：疑似患者同時具備以下病原學(xué)或血清學(xué)證據(jù)之一者[2]，即可確診為新冠肺炎：(1)實時熒光RT-PCR檢測2019-nCoV核酸陽性；(2)病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源；(3)血清2019-nCoV特異性IgM抗體和IgG抗體陽性；血清2019-nCoV特異性IgG抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性或恢復(fù)期較急性期4倍及以上升高。最近增加的第3條診斷依據(jù)是因近期新的診斷方法問世，即采用膠體金、化學(xué)發(fā)光法或酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測患者血清2019-nCoV特異性抗體(IgG和IgM)，可以彌補核酸檢測的不足，具有非常大的補充作用，進一步提高了新冠肺炎的確診率。

三、新冠肺炎臨床檢測指標的預(yù)警作用[2]

1. 成人危重癥預(yù)警指標：(1)外周血淋巴細胞進行性下降；(2)外周血炎癥因子如白細胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白進行性上升；(3)乳酸進行性升高；(4)肺內(nèi)病變在短期內(nèi)迅速進展。

2. 兒童危重癥預(yù)警指標：(1)呼吸頻率加快；(2)精神反應(yīng)差、嗜睡；(3)乳酸進行性升高；(4)影像學(xué)顯示雙側(cè)或多肺葉浸潤、胸腔積液或短期內(nèi)病變快速進展；(5)3月齡以下的嬰兒或有基礎(chǔ)疾病(先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良、呼吸道畸形、異常血紅蛋白、重度營養(yǎng)不良等)，有免疫缺陷或低下(長期使用免疫抑制劑)。

危重癥預(yù)警指標是臨床較為實用的判斷指標，也是多數(shù)臨床專家從一線總結(jié)出來的寶貴經(jīng)驗[6]。從全國統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，約85%左右新冠肺炎是輕型和普通型患者，但在臨床實踐中卻發(fā)現(xiàn)有些患者病情會突然加重，迅速進展為重型或危重型，增加病死率。有這些預(yù)警指標，就可以及時發(fā)現(xiàn)這些患者，并給予重點關(guān)注，嚴密監(jiān)測，及時處理，從而降低病死率。當(dāng)然，這些指標能否真正起到預(yù)警作用，尚有待于臨床實踐的驗證。

四、新冠肺炎的治療原則

總體治療方案以對癥支持治療為主，抗病毒同時預(yù)防繼發(fā)細菌或真菌感染，對于發(fā)生ARDS的患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、血液凈化、大劑量廣譜蛋白酶抑制劑(烏司他汀)或IL-6拮抗劑(托珠單抗)等控制炎癥風(fēng)暴，重癥及危重癥患者及時使用呼吸支持[氧療、高流量鼻導(dǎo)管氧療或無創(chuàng)機械通氣、有創(chuàng)機械通氣，以及體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)]治療。但需要注意以下幾點：

1. 抗病毒藥物的應(yīng)用：抗病毒治療是首要措施。但截至目前，仍然沒有經(jīng)過嚴格隨機對照臨床試驗(RCT)證實療效的抗病毒藥物，諸多藥物還在臨床試驗探索過程中。根據(jù)第七版診療方案，增加了磷酸氯喹作為治療藥物。多數(shù)患者使用洛匹那韋-利托那韋(lopinavir- ritonavir)(克力芝)和法匹拉韋。瑞德西韋應(yīng)該是目前有希望的藥物，因為要求的濃度低活性好，但揭盲要到4月27日，估計研究結(jié)果對本次疫情控制不能提供重要支撐作用。不建議同時應(yīng)用3種及以上抗病毒藥物，出現(xiàn)不可耐受的藥物不良反應(yīng)時應(yīng)停止使用相關(guān)藥物。另外，新冠肺炎治愈后的康復(fù)者血漿用于重癥患者的救治也取得了初步臨床療效。

2. 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：目前仍存在一定爭議，因為沒有嚴格的多中心大樣本隨機對照試驗以證實糖皮質(zhì)激素的作用。在新冠肺炎患者中需謹慎使用，嚴格把握適應(yīng)證和用量，使用劑量應(yīng)該結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病和感染嚴重程度予以個體化使用。對于新冠肺炎患者，早期、輕癥不建議使用糖皮質(zhì)激素，若病情進展迅速的過激性非特異性免疫反應(yīng)持續(xù)加重并已出現(xiàn)肺損傷的患者，或影像學(xué)檢查顯示肺內(nèi)病變明顯進展，應(yīng)盡早給予合理的糖皮質(zhì)激素治療[11]，療程一般為5～7 d，根據(jù)病情緩解程度酌情減量或停用[12]。重點是對重癥患者使用糖皮質(zhì)激素的時機把握，要在出現(xiàn)肺損傷等ARDS早期表現(xiàn)時即進行干預(yù)，避免出現(xiàn)嚴重的呼吸衰竭而錯過最佳治療時機。

3. 容量管理應(yīng)嚴格控制：由于炎癥，肺內(nèi)小血管特別是毛細血管充血，炎癥反應(yīng)加重時毛細血管滲漏性增加，蛋白質(zhì)漏入肺間質(zhì)，血管壁調(diào)控血管內(nèi)外滲透壓的機制失控，首先造成肺間質(zhì)水腫，繼而肺泡內(nèi)水腫、ARDS發(fā)生并進行性加重。不適當(dāng)?shù)娜萘吭黾訒又胤嗡[，迅速加重呼吸衰竭甚至促使患者死亡。

4. 合理治療原有基礎(chǔ)疾病：由于人類對2019-nCoV普遍缺乏特異性免疫力，普遍具有易感性，所以健康者與有基礎(chǔ)疾病者都可能患新冠肺炎，包括糖尿病、高血壓病、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核、支原體肺炎、肝炎及腎臟疾病等患者。對新冠肺炎患者應(yīng)注意通過問診及檢查發(fā)現(xiàn)患者的基礎(chǔ)疾病，并給予合理的治療。

5. 抗新冠肺炎疫苗：是防控的優(yōu)選，但從近期研發(fā)進展來看，還難以短時間內(nèi)應(yīng)用于臨床。

6.ECOM的使用[2]：對于嚴重ARDS患者，建議進行肺復(fù)張。在人力資源充足的情況下，每天應(yīng)當(dāng)進行12 h以上的俯臥位通氣。俯臥位機械通氣效果不佳者，如條件允許，應(yīng)當(dāng)盡快考慮采用ECMO治療。其相關(guān)指征為：(1)在吸入的氧濃度分數(shù)(FiO2)>90%時，氧合指數(shù)<80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，持續(xù)3～4 h以上；(2)氣道平臺壓≥35 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)。單純呼吸衰竭患者，首選靜脈-靜脈(VV)-ECMO模式；若需要循環(huán)支持，則選用靜脈-動脈(VA)-ECMO 模式。在基礎(chǔ)疾病得以控制，心肺功能有恢復(fù)跡象時，可開始進行撤機試驗。

五、問題與展望

自2003年SARS疫情以來，我國對新發(fā)-再發(fā)-突發(fā)急性呼吸道傳染病的發(fā)現(xiàn)、救治和防控能力發(fā)生了巨大的變化。但2020年再次重演了與SARS疫情開始前期極為相似的一幕，不能不說明我們醫(yī)療機構(gòu)和疾病防控體系仍然存在薄弱環(huán)節(jié)，對此類疾病平時備戰(zhàn)和緊急應(yīng)對的意識、能力、機制和流程仍存在較多缺陷[13]。正如習(xí)近平主席指出：“這場疫情對全國各級疾控中心的應(yīng)急處置能力是一次大考，這次抗擊疫情斗爭暴露出許多不足。要把全國疾控體系建設(shè)作為一項根本性建設(shè)來抓，加強各級防控人才、科研力量、立法等建設(shè)，推進疾控體系現(xiàn)代化”。由于新冠肺炎是突發(fā)新發(fā)傳染病，盡管當(dāng)前新冠肺炎的診治還存在一些問題，但隨著病理學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)等檢查手段的提升，各項新技術(shù)新藥物的研究應(yīng)用，相信新冠肺炎診治進展必將迎來更好的前景。在以習(xí)近平同志為核心的黨中央堅強領(lǐng)導(dǎo)下，我們一定能夠打贏新冠肺炎疫情防控的總體戰(zhàn)、阻擊戰(zhàn)。