丁和遠(yuǎn) 石 蕾 盛 勵(lì) 李苗苗 查兵兵 劉 軍

（1復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，2神經(jīng)內(nèi)科 上海 200240）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，也是致殘及致死的主要原因。臨床上主要依靠振動(dòng)覺(jué)、針刺痛覺(jué)、踝反射、壓力覺(jué)及溫度覺(jué)等5項(xiàng)檢查進(jìn)行篩查。振動(dòng)感覺(jué)閾值（vibrating perception threshold，VPT）因無(wú)創(chuàng)、方便、經(jīng)濟(jì)和定量的優(yōu)勢(shì)，已成為國(guó)內(nèi)外臨床診斷和評(píng)估DPN的重要手段［1-6］。VPT診斷DPN的敏感性為77.3%～100.0%，特異性為72.8%～81.0%［6］，已廣泛應(yīng)用于DPN臨床研究［7-8］。目前臨床上仍然缺乏有效診斷和評(píng)估DPN的血清學(xué)指標(biāo)。25羥維生素D［25 hydroxyvitamin D，25（OH）D］是評(píng)估維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的金標(biāo)準(zhǔn)，而維生素D缺乏會(huì)增加DPN的患病風(fēng)險(xiǎn)［9］。目前關(guān)于血清25（OH）D和VPT的關(guān)系研究尚少。本研究旨在探討T2DM患者血清25（OH）D與VPT的關(guān)系，以期為DPN防治提供重要的臨床依據(jù)。

資料和方法

研究對(duì)象入選2014年1月至2017年6月在復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院病房住院的T2DM患 者766例，男 性391例，女 性375例，符合2013年中國(guó)T2DM防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］。根 據(jù)VPT進(jìn)行分層：振動(dòng)覺(jué)正常組（n=394），年 齡（58.9±12.3）歲；振動(dòng)覺(jué)減退組（n=227），年齡（67.2±10.5）歲；高風(fēng)險(xiǎn)組（n=145），年齡（68.3±11.4）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：需排除脊神經(jīng)和周圍神經(jīng)脫髓鞘疾病、頸腰椎病變、腦血管意外、嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管性病變、嚴(yán)重肝腎功能不全、外傷、感染及化療藥物等。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批件號(hào)：2018-113）。

基本臨床資料根據(jù)病史資料記錄年齡、病程、身高、體重、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）及舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）。

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)采用BIO-RAD VARIANT Ⅱ高效液相分析儀（美國(guó)BIO-RAD公司）檢測(cè)糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）。采用Roche Cobas 702全自動(dòng)生化分析儀（德國(guó)羅氏公司）檢測(cè)空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDLC）。采用Roche Cobas e602分析儀檢測(cè)（德國(guó)羅氏公司）檢測(cè)C肽及25（OH）D。診斷標(biāo)準(zhǔn)：25（OH）D≥75 nmol/L為維生素D正常，50～75 nmol/L為維生素D不足，＜50 nmol/L為維生素D缺乏。

VPT檢測(cè)采用數(shù)字振動(dòng)閾值檢測(cè)儀（Sensiometer A200，背景藍(lán)訊時(shí)代科技有限公司）。分別取右足第1足趾、左足第1足趾、右足背及左足背等4個(gè)不同位置，依次進(jìn)行檢測(cè)，逐漸增大電流強(qiáng)度和振動(dòng)鈕振幅，直至被檢測(cè)者能感知時(shí)讀出伏特?cái)?shù)（0～50 V，精確至0.1），數(shù)值越大說(shuō)明VPT越高。每個(gè)位置連續(xù)檢測(cè)3次，取其平均值為最后結(jié)果。VPT 0～15 V為振動(dòng)覺(jué)正常組（低風(fēng)險(xiǎn)組），16～25 V振動(dòng)覺(jué)減退組（中風(fēng)險(xiǎn)組），＞25 V振動(dòng)覺(jué)缺失組（高風(fēng)險(xiǎn)組）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，非正態(tài)分布資料進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。計(jì)量資料組間差異比較用方差分析（Bonferroni法），計(jì)數(shù)資料組間差異比較用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。危險(xiǎn)因素分析采用多元逐步回歸（Stepwise法）分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

各組臨床資料及生化指標(biāo)比較與VSN組相比，VSI組和VSD組的年齡顯著增加（P均＜0.001）、病程更長(zhǎng)（P均＜0.001）、BMI顯著降低（P=0.006，P＜0.001）、DBP顯著降低（P均＜0.001），Scr顯著升高（P均＜0.001）；與VSN組相比，VSI組ALT顯著降低（P=0.007）；與VSI組相比，VSD組病程延長(zhǎng)（P=0.002），HbA1c顯著升高（P=0.023）。各組間SBP、FBG的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 臨床資料及生化指標(biāo)比較Tab1 Comparison of clinical data and biochemical indicators（）

表1 臨床資料及生化指標(biāo)比較Tab1 Comparison of clinical data and biochemical indicators（）

vs. VSN group，（1）P＜0.01，（2）P＜0.001；vs. VSI group，（3）P＜0.05，（4）P＜0.01.

各組血清25（OH）D水平比較VSN組、VSI組和VSD組的血清25（OH）D水平分別為（36.2±13.5）、（35.2±13.8）和（31.8±14.1）nmol/L。與VSN組相比，VSI組和VSD組的25（OH）D水平均顯著降低（P均＜0.001，圖1）。VSI組和VSD組的25（OH）D水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

血清25（OH）D與各指標(biāo)的Spearman相關(guān)分析Spearman相關(guān)分析顯示，年齡（r=0.356，P＜0.001）、病程（r=0.212，P＜0.001）和Scr（r=0.111，P＜0.001）與VPT呈顯著正相關(guān)，BMI（r=-0.085，P=0.002）、DBP（r=-0.126，P＜0.001）、ALT（r=-0.130，P＜0.001）和25（OH）D（r=-0.079，P=0.004）呈顯著負(fù)相關(guān)。

多元逐步回歸分析以VPT為因變量，年齡、病程、BMI、DBP、HBA1c、ALT、Scr及25（OH）D為自變量，多元逐步回歸分析（Stepwise法）顯示年齡、病程、DBP、HBA1c、Scr及25（OH）D可能是VPT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 多元逐步回歸分析結(jié)果Tab 2 Multivariate stepwise regression analysis

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)：與VSN組相比，VSI組和VSD組的25（OH）D水平均顯著降低（P均＜0.001）；25（OH）D與VPT呈明顯負(fù)相關(guān)，隨著VPT增加，25（OH）D水平逐漸降低；校正年齡、病程、BMI、DBP、ALT、Scr等危險(xiǎn)因素后，25（OH）D仍然是VPT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。VPT是DPN的臨床診斷指標(biāo)，切點(diǎn)＞25 V是臨床診斷DPN的標(biāo)準(zhǔn)?？梢?jiàn)25（OH）D降低與DPN發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

He等［9］研究發(fā)現(xiàn)，與非DPN組相比，DPN組血清25（OH）D水平顯著降低，Spearman相關(guān)分析顯示血清25（OH）D與DPN密切相關(guān)，維生素D缺乏與DPN風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（OR=2.59），Logistic回歸分析顯示維生素D缺乏是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Alamdari等［11］對(duì)62例T2DM患者研究發(fā)現(xiàn)，血清25（OH）D與DPN的發(fā)生及嚴(yán)重程度呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)，25（OH）D每增加2.5 nmol/L，神經(jīng)傳導(dǎo)速度損傷發(fā)生率減少2.2%，嚴(yán)重程度減少3.4%。補(bǔ)充維生素D可以改善DPN病情［12］。

維生素D主要與維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，VDR在體內(nèi)分布廣泛，故維生素D的生物學(xué)作用廣泛。維生素D在DPN中的作用機(jī)制目前尚不明確。維生素D可以直接作用于胰島β 細(xì)胞的VDR，通過(guò)激活胰島素基因轉(zhuǎn)錄及鈣通道，促進(jìn)胰島素分泌，改善血糖控制，參 與DPN的 發(fā)生［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，DPN組HBA1c水平較非DPN組顯著升高，說(shuō)明血糖水平與DPN呈明顯負(fù)相關(guān)，與Need等［14］研究結(jié)果基本一致。通過(guò)維生素D3衍生物治療DPN后的大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平增加，VDR可通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增加糖尿病大鼠神經(jīng)元中VDR含量，提示維生素D可能對(duì)周圍神經(jīng)具有直接的保護(hù)作用［15］。維生素D還可通過(guò)影響外周血管而促進(jìn)DPN發(fā)生［16］。

本研究為回顧性橫斷面研究，研究結(jié)果有待大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。血清25（OH）D水平同時(shí)受到飲食結(jié)構(gòu)、光照時(shí)間及運(yùn)動(dòng)等因素的影響，本研究未納入相關(guān)因素，亦未考慮DPN治療藥物對(duì)VPT的影響。綜上所述，血清25（OH）D可能參與DPN的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，在DPN患者中要注意監(jiān)測(cè)和管理血清25（OH）D。