沈衛(wèi)立 湯建拓 錢(qián)兵保

摘 要：維生素類藥物如泛酸鈣（維生素B5）是生物正常生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)之一，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、飼料和食品等行業(yè)中。在制備維生素類藥物泛酸鈣的過(guò)程中，安全、清潔、高效、節(jié)能和可持續(xù)是不斷追求的目標(biāo)，為了實(shí)現(xiàn)高效與低耗能，采用微通道反應(yīng)器的優(yōu)勢(shì)逐漸被發(fā)現(xiàn)。由于微反應(yīng)器具有精密反應(yīng)性能以及高精準(zhǔn)度的操控性能，并且有著卓越的導(dǎo)熱和傳質(zhì)性能，因此，利用微通道反應(yīng)器制備維生素類藥物泛酸鈣逐漸應(yīng)用廣泛。因此，為了能夠提升維生素類藥物泛酸鈣的生產(chǎn)效率，減少其生產(chǎn)能耗，就必須研究微通道反應(yīng)器的反應(yīng)機(jī)制以及微通道反應(yīng)器制備維生素類藥物泛酸鈣的優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞：微通道反應(yīng)器；維生素類藥物；泛酸鈣

隨著工業(yè)工藝的發(fā)展，在精密的合成反應(yīng)中應(yīng)用微通道反應(yīng)器逐漸成為合成化學(xué)學(xué)科中的重點(diǎn)研究對(duì)象。由于微通道反應(yīng)器具有體積小的特點(diǎn)，反應(yīng)物在微通道反應(yīng)器中能夠在極大程度上減少反應(yīng)與接觸的距離，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物的充分混合。因此，在制備維生素類藥物中利用微通道反應(yīng)器，可提升維生素類藥物泛酸鈣合成的效率，降低反應(yīng)耗能，是實(shí)現(xiàn)綠色制藥的新技術(shù)。

1 微通道反應(yīng)的基本特征

目前在國(guó)內(nèi)高壓的環(huán)保態(tài)勢(shì)下，合成工藝安全性、工藝流程低污染、生產(chǎn)效率高、生產(chǎn)能耗低和可持續(xù)等綠色生產(chǎn)是新世紀(jì)化學(xué)工藝與制藥的發(fā)展方向之一。微化工技術(shù)（Microchemical Technology），是新世紀(jì)以來(lái)通過(guò)微通道反應(yīng)器進(jìn)行精細(xì)化學(xué)反應(yīng)控制的新興技術(shù)，微化工技術(shù)通過(guò)增強(qiáng)反應(yīng)過(guò)程的精準(zhǔn)控制，實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成與生產(chǎn)的高效和精準(zhǔn)，是一項(xiàng)綠色可持續(xù)的工藝技術(shù)。相對(duì)于傳統(tǒng)的批次反應(yīng)工藝，微通道反應(yīng)器參與化學(xué)反應(yīng)，具有底物反應(yīng)能力強(qiáng)、熱傳導(dǎo)性能好、底物接觸時(shí)間短、反復(fù)利用能力強(qiáng)、反應(yīng)系統(tǒng)應(yīng)答速度快、自動(dòng)化操控便捷、安全性能優(yōu)越的特性。

在制備維生素類藥物泛酸鈣的過(guò)程中，存在副反應(yīng)多且復(fù)雜，在反應(yīng)過(guò)程中合成非反應(yīng)產(chǎn)物的無(wú)機(jī)鹽等現(xiàn)象。因此，反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單、反應(yīng)產(chǎn)物純度高是合成維生素類藥物泛酸鈣過(guò)程中需要重點(diǎn)突破的技術(shù)問(wèn)題。利用微化工技術(shù)，采取微通道反應(yīng)器制備維生素類藥物泛酸鈣，能夠簡(jiǎn)化反應(yīng)操作工藝、實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品高精準(zhǔn)度、降低投入成本與耗能的特點(diǎn)，是當(dāng)前綠色化工與綠色制藥的落腳點(diǎn)之一。

2 微通道反應(yīng)制備維生素類藥物的基本流程

2.1 微通道反應(yīng)制備泛酸鈣的路線

β-氨基丙酸作為泛酸鈣制作中的重要載體，利用微通道反應(yīng)器，通過(guò)化學(xué)合成高純度β-氨基丙酸是制備維生素類藥物泛酸鈣的關(guān)鍵途徑，目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)工藝主要路線有以下5種。

路線1以丙烯腈為原料，經(jīng)氨化、水解、酸化等反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物β-氨基丙酸，由于副反應(yīng)存在，該路線反應(yīng)收率一般僅為60%（以丙烯腈計(jì)）左右，且由于水解過(guò)程中生成無(wú)機(jī)鹽，使得提純產(chǎn)品較為困難，純度只有50.0%。

路線2以3-氨基丙腈為原料，與氫氧化鋇水溶液反應(yīng)得到3-氨基丙酸鋇，再通入二氧化碳使得鋇鹽完全析出，然后用S.D.V.H型樹(shù)脂除去鋇離子，溶液經(jīng)脫色、濃縮、冷卻得到β-氨基丙酸，收率為90.0%。反應(yīng)收率和產(chǎn)品純度較高，但是通過(guò)樹(shù)脂吸附去除鋇離子不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

路線3以琥珀酰亞胺為原料經(jīng)Hufman反應(yīng)得到β-氨基丙酸，收率為50.0%（以琥珀酰亞胺計(jì)）左右，且需要經(jīng)過(guò)樹(shù)脂純化，不利于大生產(chǎn)。

路線4以丙烯腈為原料，與氨水在二苯胺的催化和高壓條件下得到目標(biāo)產(chǎn)物β-氨基丙酸，與路線1相比，步驟減少、純度較高，目前國(guó)內(nèi)基本采用此工藝，但由于其加入催化劑，后續(xù)有催化劑分離步驟，增加了一定的生產(chǎn)成本。

路線5采用丙烯酸為原料經(jīng)氨化得到目標(biāo)產(chǎn)物β-氨基丙酸，純度在95.0%以上，該工藝簡(jiǎn)單、無(wú)任何添加試劑、純度高，是較理想的生產(chǎn)工藝。

2.2 微通道反應(yīng)制備泛酸鈣的生產(chǎn)工藝

制備β-氨基丙酸過(guò)程中，可以通過(guò)兩個(gè)途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)。

（1）使用微通道反應(yīng)器，通過(guò)計(jì)量泵將底物導(dǎo)入微通道反應(yīng)器中，其中底物包括丙烯酸、氨水等β-氨基丙酸的反應(yīng)物，底物與混合器中充分接觸，控制微通道反應(yīng)器的壓強(qiáng)，將容器內(nèi)壓強(qiáng)穩(wěn)定在2.5 MPa[1-2]。反應(yīng)底物進(jìn)行預(yù)處理后，導(dǎo)入微通道反應(yīng)器，控制反應(yīng)溫度恒定在140 ℃，防止副反應(yīng)發(fā)生，反應(yīng)時(shí)間設(shè)定為40 min，通過(guò)自動(dòng)化減少由于溫度和時(shí)間控制出現(xiàn)的人為性誤差。到達(dá)設(shè)定時(shí)間后，首先對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行降溫處理，液化產(chǎn)物，收集產(chǎn)出物β-氨基丙酸的液化產(chǎn)物，并對(duì)多余底物，如氨氣進(jìn)行吸收。其次，對(duì)得到的產(chǎn)物進(jìn)行定性定量測(cè)定，對(duì)反應(yīng)氣體進(jìn)行檢測(cè)，要求丙烯酸副反應(yīng)發(fā)生率小于1%。在產(chǎn)出液中進(jìn)行活性炭碳素處理，過(guò)濾后高溫蒸餾濃縮，待濃縮至濃稠蜂蜜狀，加入定量甲醇冷卻，通過(guò)結(jié)晶化提取β-氨基丙酸并進(jìn)行脫水處理，反應(yīng)后底物剩余如甲醇等可以通過(guò)微通道反應(yīng)器循環(huán)利用，最終得到純度為99.5%的白色晶體β-氨基丙酸。

同微通道反應(yīng)器制備β-氨基丙酸對(duì)比，目前還存在一種通過(guò)恒溫反應(yīng)完成β-氨基丙酸制備的工藝，其特征是該工藝包括以下步驟：將對(duì)苯二酚、對(duì)苯二胺、丙烯酸、液氨依次投入反應(yīng)釜中，其中丙烯酸與液氨物質(zhì)的量比為1∶（7～9），對(duì)苯二酚、對(duì)苯二胺的添加量均為丙烯酸和液氨總重的0.01%～0.03%。將反應(yīng)溫度恒定在145～150 ℃、容器內(nèi)壓強(qiáng)恒定在2.0～2.5 MPa，恒溫反應(yīng)10 h后得到反應(yīng)母液，打開(kāi)氨吸收泵吸收反應(yīng)剩余的氨氣，然后向反應(yīng)母液中加入其質(zhì)量10～20倍的甲醇，攪拌均勻后過(guò)濾，所得濾液加活性炭于80 ℃下脫色0.5～1.0 h，再濾除活性炭，將濾液減壓蒸餾，濃縮至黏稠狀重新輸送至反應(yīng)釜中，濾渣離心得β-氨基丙酸粗品；將β-氨基丙酸粗品投入反應(yīng)釜中，再加入β-氨基丙酸質(zhì)量3～7倍的甲醇，拌勻后，加熱至溶液沸騰，然后將反應(yīng)母液冷卻至10～15 ℃，使β-氨基丙酸結(jié)晶離心化處理并進(jìn)行干燥，即得精制的β-氨基丙酸，純度為98.5%，收率為73.1%。該反應(yīng)路徑具有操作簡(jiǎn)便-耗能低的特點(diǎn)，但由于最終產(chǎn)品純度略低于計(jì)量泵微通道反應(yīng)器制備β-氨基丙酸的方法，因此，在純度要求高的產(chǎn)品制備中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

（2）D-泛酸鈣的制備。在微通道反應(yīng)器中的β-氨基丙酸內(nèi)適量混入生石灰，進(jìn)行干燥處理，并將甲醛溶液與處理后的底物混合，逐漸提升溫度到40 ℃，使底物充分接觸，2 h后停止反應(yīng)，進(jìn)行沉淀降溫處理。待反應(yīng)物分層后取出上層清液，在余留的固體反應(yīng)物中加入定量甲醛溶液并充分混合。將之前濾除的上層清液加壓過(guò)濾后加入其中，靜置20 h，完成泛酸鈣晶種制備，將晶種冷卻至5 ℃，完成結(jié)晶，過(guò)濾溶液，得到D-泛酸鈣晶體[3-4]。

3 微通道反應(yīng)在泛酸鈣制作中的應(yīng)用

3.1 維生素類藥物制作體系的工藝優(yōu)化

在制備維生素類藥物的過(guò)程中，傳統(tǒng)化學(xué)合成途徑存在耗能嚴(yán)重、副反應(yīng)較多等特點(diǎn)，無(wú)法得到高純度的泛酸鈣晶體。因此，在制備維生素類藥物的合成工藝中，逐漸發(fā)現(xiàn)利用微通道反應(yīng)器進(jìn)行化學(xué)合成的優(yōu)勢(shì)。微通道反應(yīng)器應(yīng)用于維生素類藥物泛酸鈣制作中，能夠?qū)崿F(xiàn)反應(yīng)的高度自動(dòng)化和集成化。微通道反應(yīng)器在操作過(guò)程中能夠全程實(shí)時(shí)監(jiān)控，完成反應(yīng)過(guò)程中的嚴(yán)密操控，實(shí)現(xiàn)化工反應(yīng)與化學(xué)合成過(guò)程中的自動(dòng)作業(yè)方式，有效提升了效率并縮減了大量成本。在維生素類藥物泛酸鈣反應(yīng)過(guò)程中，對(duì)反應(yīng)物相互混合以及在反應(yīng)器中所儲(chǔ)留的時(shí)間進(jìn)行精確控制，實(shí)現(xiàn)功能與換熱同時(shí)進(jìn)行，同區(qū)域控制，最終實(shí)現(xiàn)額外反應(yīng)能的產(chǎn)生。在自動(dòng)化生產(chǎn)過(guò)程中，還能夠有效減少人為因素出現(xiàn)的反應(yīng)誤差，提高反應(yīng)精度。

在維生素類藥物制備過(guò)程中，減少并消除安全隱患是利用微通道反應(yīng)器反應(yīng)的重點(diǎn)內(nèi)容之一。微通道反應(yīng)器在化學(xué)合成反應(yīng)過(guò)程中，原料與參與反應(yīng)的底物都是微量級(jí)別，在出現(xiàn)放熱反應(yīng)、高溫反應(yīng)等相對(duì)難以控制的反應(yīng)過(guò)程中，微通道反應(yīng)器能夠控制反應(yīng)的劑量和底物，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)過(guò)程中的穩(wěn)定和高效。通過(guò)精準(zhǔn)的劑量控制實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的溫度控制，最終消除可能出現(xiàn)的潛在危險(xiǎn)，如反應(yīng)溫度驟然升高，氣壓爆發(fā)性增大等。同時(shí)，微通道反應(yīng)器在控制副反應(yīng)的發(fā)生中，也具有較為良好的表現(xiàn)?？蓪?duì)反應(yīng)底物精準(zhǔn)的控制，減少不必要的副反應(yīng)，從而在生產(chǎn)端抑制合成藥物的毒副反應(yīng)，有效減少了制藥以及化學(xué)合成反應(yīng)過(guò)程中廢物以及毒副產(chǎn)物的生產(chǎn)。

在利用微通道反應(yīng)器進(jìn)行維生素類藥物生產(chǎn)以及相關(guān)中間產(chǎn)物合成藥物的生產(chǎn)過(guò)程中，由于微通道反應(yīng)器反應(yīng)過(guò)程的微量化和精細(xì)化，能夠在實(shí)現(xiàn)安全生產(chǎn)的同時(shí)提高生產(chǎn)的效率，增加底物在反應(yīng)中的利用率。由于微通道反應(yīng)器屬于微尺度范圍，能夠有效減少反應(yīng)過(guò)程中的局部反應(yīng)以及副反應(yīng)。投入的反應(yīng)底物能夠在微通道反應(yīng)器中實(shí)現(xiàn)充分的反應(yīng)，減少了反應(yīng)過(guò)程中可能出現(xiàn)的局部熱點(diǎn)以及濃度分散等問(wèn)題的發(fā)生。底物充分反應(yīng)能夠提升原材料的利用率，降低能耗與浪費(fèi)，同時(shí)減少反應(yīng)廢物和廢料的生成，并且降低了能耗和排放，最終實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成反應(yīng)以及制藥的綠色化反應(yīng)。

3.2 微通道反應(yīng)制備泛酸鈣的具體應(yīng)用實(shí)例

泛酸鈣制備過(guò)程如圖1所示。首先利用微通道反應(yīng)器將計(jì)量泵精確計(jì)算后的丙烯酸和氨水進(jìn)行充分混合反應(yīng)，底物與混合液充分接觸，控制微通道反應(yīng)器的壓強(qiáng)，將容器內(nèi)壓強(qiáng)穩(wěn)定在2.5 MPa。將反應(yīng)底物預(yù)處理后，導(dǎo)入微通道反應(yīng)器，控制反應(yīng)溫度，恒定在140 ℃，防止副反應(yīng)發(fā)生，反應(yīng)時(shí)間設(shè)定為40 min，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行降溫處理，液化產(chǎn)物，收集產(chǎn)出物β-氨基丙酸的液化產(chǎn)物。其次，在微通道反應(yīng)器中加入適量生石灰，對(duì)β-氨基丙酸進(jìn)行干燥處理，再將處理后的底物與甲醛溶液混合，加熱至40 ℃，使兩者充分反應(yīng)，2 h后反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)產(chǎn)物冷卻后出現(xiàn)分層，取出上層清液，向剩余的固體沉淀中加入適量甲醛溶液并攪拌，使其充分反應(yīng)。最后，將加壓過(guò)濾處理過(guò)的清液加入其中，靜置20 h后使混合物降溫至5 ℃，過(guò)濾掉溶液，即可得到D-泛酸鈣晶體。

4 結(jié)語(yǔ)

利用微通道反應(yīng)器進(jìn)行維生素類藥物泛酸鈣生產(chǎn)的過(guò)程確保了生產(chǎn)工藝的簡(jiǎn)化、利于操作，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)過(guò)程操作的簡(jiǎn)化和利于操控的性能。同時(shí)，實(shí)現(xiàn)了底物充分反應(yīng)，提高了原材料的利用率，減少了副反應(yīng)的發(fā)生，降低了能耗，實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)的綠色化。在反應(yīng)過(guò)程中，應(yīng)用微化工技術(shù)，實(shí)現(xiàn)綠色合成的新技術(shù)。微通道反應(yīng)器參與化工反應(yīng)，相對(duì)于傳統(tǒng)的批次反應(yīng)工藝，其具有底物反應(yīng)能力強(qiáng)、熱傳導(dǎo)性能好、底物接觸時(shí)間短、反復(fù)利用能力強(qiáng)、反應(yīng)系統(tǒng)應(yīng)答速度快、自動(dòng)化操控便捷、安全性能優(yōu)越的特性，因此，在綠色制藥以及化工合成反應(yīng)中值得廣泛應(yīng)用推廣。

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