陳可安 郭曉 唐晨野 鄧剛

近年來，我國前列腺癌發(fā)病率明顯上升，新確診患者的晚期比例高于歐美國家[1]。因此，如何提高前列腺癌早期診斷的效率至關(guān)重要。前列腺特異抗原（prostatespecific antigen，PSA）單一檢測在前列腺癌診斷中具有較高的預(yù)測價值[2]。然而，當血清總PSA介于4～10 μg/L時，我國人群前列腺穿刺陽性率僅為15.9%[3]，有學(xué)者將這一區(qū)間稱為“灰區(qū)”[4]。在國外，已有諸如前列腺癌預(yù)防試驗（PCPT）、前列腺癌篩查隨機研究（ERSPC）的模型用于PSA“灰區(qū)”前列腺癌的診治。但前列腺癌具有種族特異性，目前尚無適合我國男性的PSA“灰區(qū)”前列腺癌診斷預(yù)測模型（PCaP）[5-6]。本研究將結(jié)合當下較先進且臨床易獲取的前列腺癌診斷的參考指標，建立一個新的且適合我國男性的PSA“灰區(qū)”前列腺癌診斷的預(yù)測模型，以減少不必要的前列腺穿刺活檢，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象

1.1.1 第一階段 選取2008年1月至2018年1月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院泌尿外科行前列腺穿刺活檢的初診患者502例為研究對象。納入標準：（1）PSA 介于 4～10 μg/L；（2）前列腺穿刺前未接受過可能影響本研究結(jié)果的治療；（3）臨床資料均在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院檢查獲得。根據(jù)超聲介入科經(jīng)會陰超聲引導(dǎo)下10+X針系統(tǒng)穿刺法前列腺穿刺活檢結(jié)果，分為腫瘤患者84例，非腫瘤患者418例。

1.1.2 第二階段 選取2018年2至12月同院行前列腺穿刺活檢的初診患者151例為研究對象。納入標準同第一階段。

1.2 方法 本研究分兩個階段進行。

1.2.1 第一階段 比較腫瘤與非腫瘤患者的年齡、PSA、游離 PSA（fPSA）、PSA 密度（PSAD）、fPSA/總 PSA（tPSA）、（fPSA/tPSA）/PSAD、前列腺體積（PV）、超聲下低回聲、超聲下鈣化、前列腺MRI異常（PI-RADS評分≥3分視為異常）、經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影異常等臨床資料。將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標納入多因素logistic回歸分析，篩選出潛在的預(yù)測指標，然后建立PCaP。其中建立PCaP2的過程中，雖然單因素分析結(jié)果顯示PSA差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是考慮到在以更大樣本量建立PCaP1時PSA差異有統(tǒng)計學(xué)意義，故最后將PSA納入PCaP2。繪制ROC曲線評估所建立預(yù)測模型的預(yù)測效能，在兼顧特異度和靈敏度的基礎(chǔ)上確定風(fēng)險值。以風(fēng)險值為界將患者分為高、低風(fēng)險組，比較兩組患者前列腺穿刺陽性率。由于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院在2013年引入經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影檢查，故將收集的數(shù)據(jù)分兩個部分建立預(yù)測模型：（1）根據(jù)2008年1月至2018年1月502例患者數(shù)據(jù)建立PCaP1（不含經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影結(jié)果）；（2）根據(jù)2013年1月至2018年1月272例患者數(shù)據(jù)建立PCaP2（含經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影結(jié)果）。

1.2.2 第二階段 比較第一、二階段患者的年齡、PSA、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、超聲下鈣化、前列腺MRI異常（PI-RADS評分≥3分視為異常）、經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影異常等臨床資料，若差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩組數(shù)據(jù)沒有差異性，利用第一、二階段數(shù)據(jù)所建立的PCaP3較為穩(wěn)定。繪制ROC曲線評估所建立模型的預(yù)測效能，在兼顧特異度和靈敏度的基礎(chǔ)上確定風(fēng)險值。以風(fēng)險值為界將患者分為高、低風(fēng)險組，比較兩組患者前列腺穿刺陽性率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料用±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析法篩選前列腺癌風(fēng)險的潛在預(yù)測指標，建立預(yù)測模型，同時繪制ROC曲線評估模型的預(yù)測效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 第一階段結(jié)果

2.1.1 PCaP1的建立 2008年1月至2018年1月收治的502例患者中，腫瘤與非腫瘤患者在年齡、PSA、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、前列腺MRI異常等方面比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；而在超聲下鈣化方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。將上述P＜0.05的指標納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、PSA、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、前列腺MRI異常是潛在預(yù)測指標（均P＜0.05）?；谠摲治鼋Y(jié)果建立前列腺癌風(fēng)險預(yù)測模型，公式為。

2.1.2 PCaP2的建立 2013年1月至2018年1月收治的272例患者中，腫瘤與非腫瘤患者在年齡、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、前列腺MRI異常等方面比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；而在PSA、超聲下鈣化方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。將上述P＜0.05的指標及PSA納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、PSA、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、前列腺MRI異常、經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影異常是潛在預(yù)測指標（均P＜0.05）。基于該分析結(jié)果建立前列腺癌風(fēng)險預(yù)測模型，公式為。

2.1.3 PCaP1、PCaP2對前列腺癌風(fēng)險的預(yù)測效能評估與風(fēng)險值確定 PCaP1、PCaP2的 AUC分別為 0.771、0.816，見圖1。由于PCaP2的AUC高于PCaP1，故利用PCaP2的ROC曲線，在兼顧特異度和靈敏度的基礎(chǔ)上確定風(fēng)險值為0.14，此時預(yù)測的靈敏度為0.857，特異度為0.583。

表1 2008年1月至2018年1月收治的腫瘤與非腫瘤患者臨床資料比較

2.1.4 高、低?；颊咔傲邢俅┐剃栃月时容^ 以PCaP2風(fēng)險值0.14為界，將2013年1月至2018年1月收治的272例患者分為高危組（≥0.14）135例，低危組（＜0.14）137例；高危組患者前列腺穿刺陽性率為34.1%（46/135），明顯高于低危組的 7.3%（10/137），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 第二階段結(jié)果

2.2.1 PCaP3的建立 第一、二階段PSA“灰區(qū)”患者在年齡、PSA、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、前列腺MRI異常、經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影異常、PCaP分值、前列腺穿刺陽性等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；在超聲下鈣化方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。于是將第一階段（含經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影結(jié)果）272例患者數(shù)據(jù)與第二階段151例患者數(shù)據(jù)進行匯總，獲得更大樣本量的數(shù)據(jù)，采用多因素logistic回歸分析法進一步修正模型，公式為，包含年齡、PSA、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、前列腺MRI異常、經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影異常等因素。

表2 2013年1月至2018年1月收治的腫瘤與非腫瘤患者臨床資料比較

圖1 PCaP1、PCaP2預(yù)測前列腺癌風(fēng)險的ROC曲線（a：PCaP1；b：PCaP2；PSA為前列腺特異抗原，fPSA為游離前列腺特異抗原，tPSA為總前列腺特異抗原，PSAD為前列腺特異抗原密度）

表3 第一、二階段PSA“灰區(qū)”患者臨床資料比較

2.2.2 PCaP3對前列腺癌風(fēng)險的預(yù)測效能評估與風(fēng)險值確定 PCaP3的AUC為0.820，高于PCaP1和PCaP2，見圖2。在兼顧特異度和靈敏度的基礎(chǔ)上確定風(fēng)險值為0.14，此時預(yù)測的靈敏度為0.859，特異度為0.598。

2.2.3 高、低?；颊咔傲邢俅┐剃栃月时容^ 以PCaP3風(fēng)險值0.14為界，將2018年2至12月收治的151例患者分為高危組（≥0.14）71例，低危組（＜0.14）80例；高危組患者前列腺穿刺陽性率為42.3%（30/71），明顯高于低危組的7.5%（6/80），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

針對PSA“灰區(qū)”的前列腺癌診斷，2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》推薦參考其他3個指標，包括fPSA、PSAD和PSA速率[3]。然而，這些指標均與PSA密切相關(guān)，臨床應(yīng)用有一定的局限性，對于PSA“灰區(qū)”前列腺癌的檢出率提升效果不大。因此，本研究旨在建立適用于我國男性PSA“灰區(qū)”的PCaP。

圖2 PCaP3預(yù)測前列腺癌風(fēng)險的ROC曲線（PSA為前列腺特異抗原，PSAD為前列腺特異抗原密度）

本研究在第一階段建立了PCaP，同時確定PCaP2的風(fēng)險值為0.14。根據(jù)風(fēng)險值將患者分為高、低危組，結(jié)果顯示高危組前列腺穿刺陽性檢出率明顯高于低危組，筆者建議高危組患者應(yīng)立即行前列腺穿刺活檢；對于低危組患者，建議密切隨訪。但是低危組患者如果出現(xiàn)與指南推薦行穿刺的相關(guān)指征時，應(yīng)告知其風(fēng)險及隨訪意見，并及時行前列腺穿刺活檢。在第二階段，對第一階段建立的預(yù)測模型作了修正與完善，隨著樣本量的增加，預(yù)測模型也更加準確，公式為，包含年齡、PSA、PV、超聲下低回聲結(jié)節(jié)、前列腺MRI異常、經(jīng)直腸臟器聲學(xué)造影異常等因素。ROC曲線分析顯示經(jīng)完善的PCaP3具備更高的預(yù)測效能，在兼顧特異度和靈敏度的基礎(chǔ)上確定風(fēng)險值為0.14。在臨床隨訪中，可根據(jù)PCaP3的風(fēng)險值評估患者的風(fēng)險程度，對于高風(fēng)險患者，建議立即行前列腺穿刺活檢明確診斷；對于低風(fēng)險患者，應(yīng)告知情況，可暫作密切隨訪處理。

綜上所述，本研究建立了PSA“灰區(qū)”的PCaP，且具有較高的預(yù)測效能。在實際臨床工作中，可以利用該模型預(yù)測PSA“灰區(qū)”患者的前列腺癌風(fēng)險值，在不耽誤患者診斷及治療的情況下，提高檢出率，減少不必要的穿刺活檢。但本研究也存在一些不足：（1）樣本量較?。唬?）新模型未包含更多新指標，如前列腺癌Gleason評分等；（3）受限于臨床實際，更多指標無法在臨床工作中獲取并納入新模型，如血清PSA同源異構(gòu)體、前列腺癌基因 3等[7-9]；（4）本預(yù)測模型僅適用于 PSA“灰區(qū)”前列腺癌患者的早期預(yù)測，并不能與國外現(xiàn)有預(yù)測模型進行比較。