焦晨峰 譯 謝紅浪 校[譯自： Kidney Int, 2020,98(4):839-848]

本指南是全球改善腎臟疾病預后組織(KDIGO)首次制定的慢性腎臟病(CKD)合并糖尿病患者診治指南。CKD合并糖尿病導致公共衛(wèi)生負擔大幅增加，而近年來新藥的研發(fā)與應用可改善該人群預后，因此該指南的出臺時機非常關(guān)鍵。

新指南的目標是提供基于循證的推薦和實踐要點，整合新療法與現(xiàn)有的診療方法，優(yōu)化CKD合并糖尿病患者臨床治療策略。該指南由不同臨床專業(yè)專家組成國際工作組包括2名患者共同編寫，并由專門的證據(jù)審查小組和KDIGO專業(yè)人員提供支持。工作組旨在為臨床醫(yī)師和患者提供可行的推薦解決相關(guān)問題，足夠的證據(jù)以處理有爭議的話題，清晰的傳達證據(jù)和推薦。指南采用GRADE系統(tǒng)評估證據(jù)的質(zhì)量和推薦強度，其目標受眾廣泛，包括所有涉及CKD合并糖尿病患者執(zhí)業(yè)人員。

新指南覆蓋了合并1型糖尿病和2型糖尿病的所有CKD患者，包括透析和腎移植人群。針對不同類型糖尿病及CKD嚴重程度給予恰當?shù)膫€體化推薦方案。該指南側(cè)重使用嚴謹?shù)臄?shù)據(jù)(尤其是隨機臨床試驗)推薦干預措施，包括生活方式、藥物治療和系統(tǒng)干預。缺乏足夠臨床證據(jù)的問題本文未予列出。建議讀者參考KDIGO關(guān)于血壓和血脂的指南，以及初級保健和糖尿病組織關(guān)于CKD患者糖尿病預防和篩查指南。

指南共分5章(圖1)，本文是該指南內(nèi)容的概述，包括12項具有循證依據(jù)的推薦及其理由，同時還包括了工作組認為對臨床具有重要指導意義的部分實踐要點，雖然目前仍缺少足夠證據(jù)可以正式推薦。建議讀者參閱完整版指南，以全面獲取指南內(nèi)容，包括證據(jù)等級、實施影響因素、其他實踐要點以及對未來研究方向的建議等(https://www.kidney-international.org/issue/S0085-2538(20)X0010-X)。此外，MAGICapp平臺提供了形成該指南的原始數(shù)據(jù)和Meta分析(https://kdigo.org/guidelines/diabetes-ckd/)。

CKD合并糖尿病患者的綜合管理

CKD合并糖尿病患者常伴發(fā)多系統(tǒng)疾病，需要多學科專業(yè)醫(yī)療團隊治療。這些患者是CKD進展和心血管疾病(CVD)高危人群。綜合管理包括生活方式干預、風險管理及藥物治療(圖2)。

合并高血壓及蛋白尿[持續(xù)性尿蛋白/肌酐比值≥30 mg/g(3 mg/mmol)]的1型糖尿病或2型糖尿病患者，應給與腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑(RASi)。多項臨床試驗證實RASi通過不依賴降壓的途徑延緩CKD進展。RASi應滴定到最高劑量或可耐受最高劑量。定期監(jiān)測血鉀及血清肌酐水平，確保在使用RASi過程中血鉀水平升高可控。

圖1 2020 KDIGO CKD合并糖尿病臨床實踐指南推薦要點CKD:慢性腎臟??；eGFR:估算的腎小球濾過率；SGLT2i:鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；HbA1c:糖化血紅蛋白

糖尿病、高血壓但尿蛋白排泄正常患者是CKD進展低風險人群。尚無證據(jù)表明RASi可延緩CKD進展，其他降壓藥物亦適合高血壓的管理。目前仍缺少評估糖尿病合并蛋白尿但無高血壓患者RASi臨床應用獲益和風險的研究數(shù)據(jù)。

很少有數(shù)據(jù)評估CKD合并糖尿病患者戒煙的獲益情況。盡管如此，吸煙的危害不容置疑，應勸告所有患者戒除煙草制品。已確診心血管疾病的患者，一般應終身服用阿司匹林作為二級預防；高危人群，阿司匹林可考慮作為一級預防。急性冠狀動脈綜合征或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者可采用雙重抗血小板治療。

圖2 CKD合并糖尿病心腎危險因素管理CKD:慢性腎臟病;eGFR:估算的腎小球濾過率；SGLT2i:鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；RASi:腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑；胰島素是1型糖尿病患者血糖控制的基礎(chǔ)用藥。推薦eGFR≥30 ml/(min·1.73m2 )的2型糖尿病患者二甲雙胍聯(lián)合SGLT2i治療。CKD患者合并2型糖尿病也推薦SGLT2i。合并蛋白尿和高血壓的患者推薦RASi。已確診心血管疾病的患者，一般應終生使用阿司匹林作為二級預防；高危人群，阿司匹林可考慮作為一級預防。急性冠狀動脈綜合征或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者可采用雙重抗血小板治療

CKD合并糖尿病患者的血糖監(jiān)測

糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)是監(jiān)測糖尿病患者血糖的基本工具。臨床試驗證實同較高的HbA1c相比，較低目標的HbA1c可提高相關(guān)臨床預后，尤其是合并微血管損傷。然而HbA1c在腎功能不全患者中是不準確和不精確的，尤其是接受促紅細胞生成藥物治療的透析患者，紅細胞壽命縮短導致低HbA1c偏倚。

已發(fā)表的研究證實，CKD合并糖尿病患者估算的腎小球濾過率(eGFR)≥30 ml/(min·1.73m2)時HbA1c與直接血糖檢測的一致性較好，工作組推薦這部分患者通過監(jiān)測HbA1c反映血糖水平，與普通糖尿病患者一樣。eGFR較低的慢性腎衰竭患者，HbA1c的準確性降低，對HbA1c結(jié)果的解讀要慎重。

連續(xù)性血糖監(jiān)測(CGM)是不受CKD影響的直接測量血糖的新技術(shù)。HbA1c與直接測量血糖結(jié)果或臨床癥狀不一致患者，CGM可用于估計HbA1c。而且，CGM和自我血糖監(jiān)測可以短期內(nèi)滴定降糖治療，避免低血糖發(fā)生，提高總體血糖控制水平。接受低血糖風險較高的降糖藥物(如胰島素、磺脲類)治療者，血糖監(jiān)測尤其重要。

血糖控制目標應當個體化，這與美國糖尿病協(xié)會先期發(fā)表的指南推薦一致。根據(jù)患者具體情況，HbA1c控制目標最低<6.5%，最高目標<8%(圖3)。低血糖風險是該指南優(yōu)先考量的問題。重要的是，近來問世的一些用于2型糖尿病的降糖制劑引起低血糖風險較低，可為患者個體化血糖管理提供更優(yōu)化的方案。此外，CGM或自我血糖監(jiān)測有利于更積極的血糖控制目標，降低低血糖風險。對于某些患者，CGM指標[某段時間內(nèi)，血糖70～180 mg/dl(3.9～10.0 mmol/L)]可作為合適的治療目標，聯(lián)合或替代HbA1c。

CKD合并糖尿病患者的生活方式干預

CKD合并糖尿病患者常常收到關(guān)于增加或限制某些食物和營養(yǎng)素攝入的建議。這些建議可能與患者的文化背景、個人價值觀和偏好相沖突，有可能導致患者困惑或惱怒。而且糖尿病飲食推薦可能與CKD的飲食推薦相沖突。在這種情況下，工作組認為，患者應均衡飲食，健康飲食應富含蔬菜、水果、全谷類、纖維、豆類、植物蛋白、不飽和脂肪酸和堅果；不健康飲食包括加工肉類、精制碳水化合物和甜味飲料。

圖3 個體化HbA1c控制目標和影響因素HbA1c：糖化血紅蛋白；CKD:慢性腎臟?。籩GFR:估算的腎小球濾過率； G1:eGFR>90 ml/(min·1.73m2)；G5：eGFR<15 ml/(min·1.73m2)

飲食處方應個體化，要考慮到患者價值觀、偏好和可獲取的食物資源，在特殊的情況下應限制某些食物和營養(yǎng)素的攝入(如合并高鉀血癥時)。飲食方案應以包括被認可的營養(yǎng)品提供者、注冊營養(yǎng)師、糖尿病教育工作者、同等經(jīng)驗的顧問人士，或其他衛(wèi)生工作者共同決策為基礎(chǔ)，共同參與患者的多學科營養(yǎng)管理。給患者及其家庭提供飲食建議的時候，要綜合考慮患者的文化背景、對食物的耐受性、獲取食物的來源、烹飪技巧、伴發(fā)疾病的影響和成本因素。

指南推薦患者蛋白攝入量為0.8 g/(kg·d)，與世界衛(wèi)生組織推薦正常人攝入量一致。已公開發(fā)表的試驗并沒有提供強力的證據(jù)支持限制飲食蛋白攝入可改善腎臟或臨床預后。透析患者，尤其是腹膜透析患者，建議蛋白攝入量增至1～1.2 g/(kg·d)，以抵消分解代謝和負氮平衡。

CKD患者常常有鈉水潴留，導致血壓升高、CKD進展，增加心血管事件風險。來自更廣泛人群的證據(jù)表明，減少飲食鈉攝入可降低上述風險。因此，工作組推薦患者每日鈉攝入<2 g/d(或氯化鈉<5 g/d)，與KDIGO關(guān)于血壓管理指南和國際上關(guān)于預防和治療CVD指南推薦一致。

與普通人群相比，CKD合并糖尿病患者活動量下降，總體健康水平較低。但是很少有臨床試驗研究不同鍛煉項目和日常體育活動對這一人群有何影響。在普通人群和糖尿病人群，提高體力活動水平有利于改善心臟代謝、腎臟和認知功能。因此，建議CKD合并糖尿病患者每周進行不少于150 min的中等強度體力活動，避免久坐不動?；颊哌\動的目標應當個體化。對于肥胖患者，減輕體重有助于改善血糖、血壓、其他代謝參數(shù)和臨床預后。然而，循證回顧研究未能確認減輕體重使CKD合并糖尿病患者獲益；相反減少熱卡攝入會導致營養(yǎng)不良，尤其是晚期CKD患者。因此，減輕體重干預措施的利弊需進一步研究，并未作為臨床推薦。

CKD合并糖尿病患者的降糖治療

一些新型降糖藥物已獲準應用于臨床，包括鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i)，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)和二肽基肽酶4抑制劑(DPP4i)。多項大型臨床試驗證實新型降糖藥物能有效改善2型糖尿病患者心血管和腎臟臨床預后(圖4)。這些試驗為治療提供了證據(jù)。在對已發(fā)表的研究成果進行嚴格的系統(tǒng)回顧后，工作組經(jīng)過綜合考量，為CKD患者合并2型糖尿病推薦了首選的治療方案。1型糖尿病合并CKD患者，仍以胰島素降糖主為，缺乏新型降糖藥物療效的對照研究，故在本指南未涉及。

指南推薦CKD患者合并2型糖尿病患者在生活方式干預的基礎(chǔ)上，以二甲雙胍聯(lián)合SGLT2i作為一線降糖治療方案，必要時再聯(lián)合其他降糖藥物(圖5)。對于大多數(shù) eGFR≥30 ml/(min·1.73m2)的CKD合并糖尿病患者可以從二甲雙胍和SGLT2i治療中獲益。二甲雙胍是一種價格低廉且耐受性良好的藥物，可以有效降低血糖；SGLT2i有益于降低CKD及CVD患者心血管病風險已被證實。當上述藥物不可供或患者不耐受時，或聯(lián)合治療未達到個體化血糖控制目標時，應根據(jù)患者的偏好、伴發(fā)疾病、eGFR和經(jīng)濟條件選擇其他類型降糖藥物(圖6)。通常優(yōu)先聯(lián)合GLP-1RA藥物，因為該類藥物可降低心血管病風險，尤其是合并冠狀動脈粥樣硬化的CVD患者，且具有潛在防止出現(xiàn)大量蛋白尿進展和延緩eGFR下降的作用。

二甲雙胍可有效降低2型糖尿病患者HbA1c水平，在普通人群和CKD患者低血糖風險均較低。在英國前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)中，二甲雙胍控制體重增長，在肥胖患者可減輕體重，降低心血管事件。二甲雙胍經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全患者可導致藥物蓄積，乳酸酸中毒風險升高，但絕對風險較低。因此，服用二甲雙胍的患者應監(jiān)測eGFR。當eGFR<45 ml/(min·1.73m2)[部分急性腎損傷高危患者eGFR 45～59 ml/(min·1.73m2)]時減少二甲雙胍劑量。eGFR<30 ml/(min·1.73m2)或腎功能衰竭時禁用二甲雙胍(圖5)。二甲雙胍可以引起維生素B12缺乏，建議長期用藥者(>4年)監(jiān)測維生素B12水平。

圖4 評估SGLT2i、GLP-1RA激動劑、DPP4i抑制劑的大型安慰劑對照臨床試驗結(jié)果概述SGLT2i：鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；GLP-1RA：胰高血糖素樣肽1受體；DPP4i：二肽基肽酶4抑制劑；eGFR：估算的腎小球濾過率;ACR：尿白蛋白/肌酐比值；CKD：慢性腎臟?。籆rCl：肌酐清除率；CV：心血管；DKA：糖尿病酮癥酸中毒；eGFR：估算腎小球濾過率；ESKD：終末期腎病；GFR：腎小球濾過率；GI：胃腸道癥狀(例如惡心、嘔吐)；HF：心力衰竭住院；MACE：主要心血管不良事件，包括心肌梗死、猝中和心血管死亡(3-point MACE)，伴或不伴因心絞痛住院(4-point MACE)；NA：無發(fā)表數(shù)據(jù)。?：無顯著差異；↓：風險顯著降低，風險比(HR)估計值>0.7,95%CI不跨越1；↓↓：風險顯著降低，HR估計值>0.7,95%CI不跨越1；a：可變復合結(jié)果包括eGFR下降，ESKD及相關(guān)預后；b ：在CRENDENCE中，CKD進展被定義為血清肌酐翻倍，進展至ESKD或因腎臟或心血管疾病死亡；而在CARMELINA中，CKD進展被定義為eGFR下降40%，ESKD或腎臟疾病死亡；c:DECLARE-TIMI 58雙主要終點;(i)MACE和(ii)包括心力衰竭和心血管死亡住院患者總數(shù)；d:SUSTAIN-6為注射劑型索馬魯肽；PIONEER 6為口服劑型索馬魯肽

圖5 2型糖尿病和慢性腎臟病患者降糖藥物治療圖DPP4i:二肽基肽酶4抑制劑；GLP-1RA:胰高血糖素樣肽-1受體激動劑；SGLT2i:鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；TZD:噻唑烷二酮類；eGFR:估算的腎小球濾過率

3項研究(包括EMPA-REG OUTCOME、CANVAS trials和EDCLARE-TIMI 58)和1項CKD患者腎臟預后研究(CREDENCE)評價了SGLT2i對2型糖尿病心血管預后的影響。研究結(jié)果顯示SGLT2i可顯著降低心血管事件(Meta分析 HR 0.89;主要不良心血管事件95%CI 0.82～0.96)和CKD進展風險(Meta分析 HR 0.64；95%CI 0.57～0.72)。截至本文發(fā)表時，2020年歐洲心臟病學術(shù)會議發(fā)布了第二項SGLT2i針對包含CKD患者人群RCT研究結(jié)果。與安慰劑相比，DAPA-CKD主要終點(eGFR下降≥50%，腎功能衰竭、由于腎臟或心臟死亡)風險顯著降低(HR 0.61，95%CI 0.51～0.72)。根據(jù)糖尿病狀態(tài)、基線eGFR和蛋白尿水平分析得出的結(jié)果相似，這與已發(fā)表的糖尿病患者SGLT2i試驗結(jié)果一致。而且，SGLT2i對心力衰竭和射血分數(shù)降低的患者心血管獲益在2項試驗(DAPA-HF和EMPEROR-Reduced)中得到證實。不良事件包括生殖系統(tǒng)真菌感染、糖尿病酮癥酸中毒和下肢截肢(1項研究)。除了聯(lián)合胰島素或磺脲類藥物的患者，嚴重低血糖的發(fā)生率沒有增加。各個層次eGFR[包括低至 30～44 ml/(min·1.73m2)]和蛋白尿(包括正常蛋白尿排泄)的患者均可獲益，盡管低eGFR時降糖療效減弱。獲益與HbA1c下降不成比例，似乎也不依賴于血糖下降。根據(jù)這些結(jié)果，工作組認為不論蛋白尿、eGFR和血糖水平，對于大多數(shù)eGFR≥30 ml/(min·1.73m2)的CKD合并2型糖尿病患者，有明確腎臟和心血管獲益的證據(jù)，應優(yōu)先考慮SGLT2i治療。

工作組根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)為SGLT2i治療提出了一些實踐要點，包括聯(lián)合用藥和監(jiān)測。血糖未達標或血糖已達標但希望進一步安全降低目標血糖的患者(例如，單用二甲雙胍HbA1c達標的患者，或其他低血糖低風險的降糖藥物)，可以聯(lián)合SGLT2i治療。增加降糖藥物可能導致低血糖高風險的患者(例如，胰島素或磺脲類藥物治療血糖達標患者)，可能需減少或停用除二甲雙胍以外的降糖藥物劑量，加用SGLT2i藥物。所有的患者都應被告知藥物潛在的不良反應，隨訪時應評估血糖和不良反應。SGLT2i可以導致中度容量減少，血壓和體重下降。對于低容量高危患者(例如，同時合并利尿劑使用患者)，應減少利尿劑劑量，并告知患者低血容量和低血壓癥狀，服藥后隨訪時評估容量狀態(tài)。

通常起始服用SGLT2i時，由于血流動力學改變，可導致eGFR可逆性下降。盡管初期服用SGLT2i導致可逆性eGFR降低，但可觀察到eGFR水平長期獲益。eGFR的可逆性降低并不意味著需要停藥。在CREDENCE 試驗中， eGFR<30 ml/(min·1.73m2)的受試者中仍繼續(xù)服用卡格列凈?；贑REDENCE試驗，即使eGFR<30 ml/(min·1.73m2)除非藥物不能耐受或已行腎臟替代治療，有理由繼續(xù)SGLT2i治療。

腎移植患者也可能從SGLT2i中獲益，但可能面臨較高的感染風險。因此，在其他研究完成之前，尚不推薦SGLT2i用于腎移植患者。

另一類新藥是長效GLP-1RA(注射劑)，可以激活腸促胰島素激素途徑。已證實GLP-1 RA可明顯改善血糖和HbA1c，減輕體重和降低血壓。更重要的是，一些GLP-1RA藥物在2型糖尿病和高危心血管風險患者降低主要心血管不良事件(Meta分析HR 0.85；95%CI 0.76～0.95)，并證實腎臟獲益，包括減少蛋白尿和保留eGFR(Meta分析HR 0.85，95%CI 0.73～1.0)。在服用二甲雙胍和SGLT2i仍未達到個體化血糖控制目標的CKD合并2型糖尿病患者，或不能使用上述藥物者，推薦長效GLP-1RA藥物。心血管預后試驗中包括eGFR>15 ml/(min·1.73m2)患者，但GLP-1RA在更嚴重CKD患者應用的數(shù)據(jù)有限。

圖6 除SGLT2i和二甲雙胍之外，影響CKD合并2型糖尿病患者降糖藥物選擇的因素AGI:α糖苷酶抑制劑；ASCVD:動脈粥樣硬化心血管疾病；DPP4i:二肽基肽酶4抑制劑；eGFR:估算的腎小球濾過率；GLP-1RA:胰高血糖素樣肽1受體激動劑；SU:磺酰脲類；TZD:噻唑烷二酮類；CKD：慢性腎臟??；SGLT2i：鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑

CKD合并糖尿病患者的管理途徑

理性決策策略要求通過教育計劃賦予患者獲得自我管理的權(quán)力，其中包括面對面、基于小組或數(shù)字化的自我管理計劃。依據(jù)不同患者文化背景、認知能力和地理因素不同，制定個體化需求，通過學習和行為指導糖尿病患者自我管理教育計劃。自我管理計劃的總體目標是使患者擁有自我管理的知識和技能，降低長期微血管和大血管并發(fā)癥、嚴重低血糖和糖尿病酮癥酸中毒風險。提高患者幸福指數(shù)，改善生活質(zhì)量，提升治療滿意度(圖7)，進而有望改善臨床參數(shù)(糖化血紅蛋白、空腹血糖、體重、血壓)和社會心理結(jié)局(糖尿病自我認知、自我效能、自我管理技能、患者滿意度)。理想的計劃是根據(jù)個人喜好和學習風格量身定制，并不斷重新評估。

圖7 有效的糖尿病自我管理教育計劃的主要目標

CKD合并糖尿病患者常有多種伴發(fā)疾病，低血糖和藥物不良反應風險高，多種生活方式需求和社會心理因素影響患者的行為和臨床結(jié)局。通過協(xié)調(diào)的方法為患者臨床需求提供風險分層、分級診療、增強患者能力并及時做出決策。相比于龐大的CKD合并糖尿病患者人數(shù)，衛(wèi)生保健人員相對較少，且患者風險因素和并發(fā)癥通常較為隱匿，需要醫(yī)師和非醫(yī)療人員的知識、技能和經(jīng)驗降低上述風險。以團隊為基礎(chǔ)的綜合管理方法應對患者進行定期評估、控制多重危險因素和加強患者自我管理，達到保護腎臟功能，降低并發(fā)癥風險。

與其他指南比較該版KDIGO指南同糖尿病、腎臟病、心血管病、營養(yǎng)等其他學科組織的指南有許多共性之處，基本原則是覆蓋綜合治療、個體化治療計劃和強調(diào)基于循證的治療。在這種情況下，本指南的推薦反映了研究的最新進展，證據(jù)審查小組對此進行了嚴格審查。結(jié)果與最近更新的美國糖尿病協(xié)會/歐洲糖尿病研究協(xié)會(ADA/EASD)關(guān)于2型糖尿病患者血糖管理共識一致，包括綜合性生活方式療法、納入二甲雙胍的一線治療、合并CKD(即使無需降糖)患者應加用SGLT2i以實現(xiàn)器官保護和自我管理教育。其他一些相似的推薦還包括，高血壓和白蛋白尿患者推薦RAS抑制劑，根據(jù)CKD程度調(diào)整治療，健全衛(wèi)生系統(tǒng)和其他組織服務等。

小結(jié):新版CKD合并糖尿病患者的KDIGO指南，為CKD合并糖尿病患者提供了基于循證的治療方案推薦，并為指導臨床管理和實施補充了實踐要點。隨著新證據(jù)持續(xù)增加，治療理念還將不斷改變。短期內(nèi)將會有更多的證據(jù)通過MAGICapp平臺整合。工作組期望該指南為眾多CKD合并糖尿病這一高危群體提供清晰的指導意見，優(yōu)化治療方案，縮小證據(jù)與當前實踐之間的鴻溝，改善這個群體的預后。