高娟，馬夢影，張亞亞，張小穎，王瑤，鄧克廷，李卓

(西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，西安 710077)

質(zhì)量控制是臨床檢驗(yàn)工作的重點(diǎn)，只有正確地選擇質(zhì)控方案才能為臨床提供可靠的檢測結(jié)果。目前，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室主要采用Westgard多規(guī)則中的12s為警告，22s和13s為失控來控制檢測系統(tǒng)的分析性能，各項(xiàng)目均使用統(tǒng)一的質(zhì)控規(guī)則，存在較大的局限性[1]。而西格瑪(σ)是客觀評估過程性能的一種技術(shù)，可量化分析檢測過程的性能和風(fēng)險。達(dá)到6σ水平即意味著實(shí)現(xiàn)百萬次測試結(jié)果中僅3.4個差錯，代表了卓越的檢驗(yàn)質(zhì)量。各個質(zhì)量指標(biāo)的缺陷率可以轉(zhuǎn)換為西格瑪級別而更易于比較[2]。σ值可體現(xiàn)檢驗(yàn)過程中精密度和正確度與質(zhì)量目標(biāo)的關(guān)系[3]。本研究依據(jù)腫瘤標(biāo)志物常規(guī)檢測項(xiàng)目分析性能及臨床質(zhì)量要求，應(yīng)用6σ質(zhì)量管理方法[4]，對本實(shí)驗(yàn)室常規(guī)開展的腫瘤標(biāo)志物項(xiàng)目質(zhì)量目標(biāo)指數(shù)(quality goal index，QGI)進(jìn)行評價，優(yōu)化質(zhì)控方案，實(shí)現(xiàn)不同項(xiàng)目個性化的質(zhì)控規(guī)則，從而提高質(zhì)控效率，改善檢測系統(tǒng)的性能，提高實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理水平，保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

1 材料與方法

1.1儀器與試劑 Abbtt Architect i2000化學(xué)發(fā)光儀(美國雅培公司)，Beckman Coulter DXI800化學(xué)發(fā)光儀(美國貝克曼公司)，特定蛋白分析儀(德國西門子公司)。試劑、校準(zhǔn)品均采用廠家配套試劑，均在有效期內(nèi)使用。

1.2研究項(xiàng)目 收集2018年1月至2019年12月西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科常規(guī)開展的10個腫瘤標(biāo)志物項(xiàng)目：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)、糖類抗原153(CA153)、總前列腺特異性抗原(tPSA)、游離前列腺特異性抗原(fPSA)、鐵蛋白(FERR)、β-絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、β2微球蛋白(β2-MG)。采用Abbtt Architect i2000化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑檢測AFP、CEA、CA125、CA199、CA153、t-PSA、f-PSA項(xiàng)目；采用Beckman Coulter DXI800化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑檢測FERR和β-HCG項(xiàng)目；采用特定蛋白分析儀及配套試劑檢測β2-MG項(xiàng)目。以上均按照儀器及試劑盒說明書操作及結(jié)果判讀。室間質(zhì)控品由國家衛(wèi)健委臨床檢驗(yàn)中心提供。室內(nèi)質(zhì)控品低濃度(水平1)和高濃度(水平2)為廠家配套試劑，質(zhì)控規(guī)則為13s/22s/R4s，以變異系數(shù)(CV)評價各檢驗(yàn)項(xiàng)目精密度。所有項(xiàng)目同步參加國家衛(wèi)健委臨床檢驗(yàn)中心室間質(zhì)評，以偏倚評價各檢驗(yàn)項(xiàng)目正確度。

1.3方法

1.3.1不精密度(CV)評估 根據(jù)2018和2019年室內(nèi)質(zhì)控每月在控數(shù)據(jù)的累積CV，計算獲得各項(xiàng)目水平1和水平2的平均CV，即CV1和CV2，作為方法的不精密度。

1.3.2偏倚(Bias)評估 根據(jù)2018和2019年共4次國家衛(wèi)健委臨床檢驗(yàn)中心室間質(zhì)量評價的回報結(jié)果，計算各項(xiàng)目2個水平的平均偏倚。

1.3.3計算西格瑪(σ)度量值并繪制標(biāo)準(zhǔn)化6σ方法性能驗(yàn)證圖

1.3.3.1σ計算公式：σ=(TEa-|Bias|)/CV，其中各參數(shù)均以百分?jǐn)?shù)表示。性能評價標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)σ水平>6為世界一流，5≤σ<6為優(yōu)秀，4≤σ<5為良好，3≤σ<4為臨界，2≤σ<3為不可接受水平。

1.3.3.2繪制標(biāo)準(zhǔn)化6σ方法性能驗(yàn)證圖[5]具體步驟：登陸檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)信息網(wǎng)，進(jìn)入 “標(biāo)準(zhǔn)化的西格瑪性能驗(yàn)證”菜單。在項(xiàng)目添加欄目分別填寫：項(xiàng)目名稱、TEa、Bias、CV，點(diǎn)擊“添加”按鈕。此時項(xiàng)目分析結(jié)果就顯示在性能圖中，當(dāng)所有項(xiàng)目添加完成后，點(diǎn)擊“打印”按鈕，性能圖將下載到電腦指定位置。本研究選取的腫瘤標(biāo)志物項(xiàng)目為：AFP、CEA、CA125、CA199、CA153、tPSA、fPSA、FERR、β-HCG和β2-MG。

1.3.4計算QGI 公式：QGI=Bias%/(1.5×CV%)，CV對于未達(dá)到6σ的檢測項(xiàng)目，QGI值將提示導(dǎo)致檢測方法性能不佳需要優(yōu)先改進(jìn)的方向。具體判斷規(guī)則如下：QGI>1.2，提示方法正確度較差，優(yōu)先改進(jìn)正確度； QGI<0.8，提示未達(dá)6σ的主要原因是精密度超出允許范圍，優(yōu)先改進(jìn)精密度；QGI在0.8～1.2，提示正確度和精密度均需改進(jìn)[6]。

1.3.5統(tǒng)計學(xué)分析 根據(jù)項(xiàng)目的σ值不同區(qū)間所占比率，應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對統(tǒng)計資料進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12018年各項(xiàng)目的σ度量值 根據(jù)2018年室內(nèi)質(zhì)控、室間質(zhì)評結(jié)果和國家衛(wèi)健委允許總誤差要求的質(zhì)量目標(biāo)，對本科室開展的10個項(xiàng)目腫瘤標(biāo)志物(AFP、CEA、CA125、CA199、CA153、t-PSA、f-PSA、FERR、β-HCG 和β2微球蛋白)各高、低2個水平分別計算σ值，結(jié)果顯示平均σ值為4.25，其中只有AFP(2)和β-HCG(2) 2個項(xiàng)目達(dá)到了6σ水平；另外，AFP(1)、CA199(2)、FERR(1)、β-HCG(1)和β2-MG(2) 達(dá)到了5σ水平，能滿足臨床需求；CA125、f-PSA(1)和FERR(2) 達(dá)到4σ水平，其余項(xiàng)目處于“臨界”，甚至“不可接受”水平，均需進(jìn)行質(zhì)量改進(jìn)。

2.22018年西格瑪性能驗(yàn)證圖 根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量規(guī)范繪制西格瑪性能驗(yàn)證圖，結(jié)果見圖1。圖中斜線劃分區(qū)域從右上到左下依次代表“2≤σ<3(不可接受)”、“3≤σ<4(臨界)”、“4≤σ<5(良好)”、“5≤σ<6(優(yōu)秀)”和“σ≥6(世界一流)”。從圖1可見，σ≥6項(xiàng)目2個(10 %)，5≤σ<6項(xiàng)目5個(25%)，4≤σ<5項(xiàng)目4個(20%)，3≤σ<4項(xiàng)目7個(35%)，2≤σ<3項(xiàng)目2個(10%)。

圖1 2018年標(biāo)準(zhǔn)化σ方法性能驗(yàn)證圖

2.3QGI度量值及改進(jìn)方案 計算各項(xiàng)目QGI值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)需要優(yōu)先改進(jìn)精密度項(xiàng)目有7個，分別為：AFP、CA125、CA199、CA153、FERR、β-HCG和β2-MG；需要優(yōu)先改進(jìn)正確度的項(xiàng)目有3個，分別為CEA、t-PSA 和f-PSA，見表2。

表2 2018年腫瘤標(biāo)志物的QGI度量值

根據(jù)不同的QGI，不同項(xiàng)目需要采取不同的優(yōu)先改進(jìn)措施，因此，進(jìn)一步運(yùn)用魚骨圖分析法對人員、儀器、材料、法規(guī)等因素進(jìn)行分析，查找影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素和環(huán)節(jié)，并對各項(xiàng)目進(jìn)行具體改進(jìn)，結(jié)果見圖2。如需要優(yōu)先改進(jìn)精密度的AFP、CA125、CA199、CA153、FERR、β-HCG和β2-MG項(xiàng)目，主要采取以下措施：(1)加強(qiáng)科室人員培訓(xùn)，全員進(jìn)行定標(biāo)、室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)評知識培訓(xùn)。(2)加強(qiáng)儀器維護(hù)和保養(yǎng)。進(jìn)行日保養(yǎng)、周保養(yǎng)，每個月聯(lián)系儀器工程師進(jìn)行儀器維護(hù)和保養(yǎng)；重新進(jìn)行儀器的性能驗(yàn)證，排除儀器、方法本身性能不佳。(3)重新檢測室間質(zhì)評質(zhì)控品，分析偏倚；嚴(yán)格檢查試劑的運(yùn)輸及保存問題，避免試劑在儀器中裝載時間過長，按時定標(biāo)，避免不同批號試劑出現(xiàn)質(zhì)控漂移；盡量訂購?fù)慌栙|(zhì)控品，規(guī)范溶解，并分裝后置于-20 ℃冷凍保存。(4)重新修訂室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)評等相關(guān)SOP，更詳細(xì)規(guī)范操作流程。對于需要優(yōu)先改進(jìn)正確度的CEA、t-PSA 和f-PSA項(xiàng)目，主要采取以下措施：(1)重新檢測本次室間質(zhì)評的質(zhì)控品，并分析偏倚；(2)固定人員對試劑質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)督檢查，并保證試劑質(zhì)量合格；(3)固定人員對儀器進(jìn)行日常保養(yǎng)、周保養(yǎng)，每個月請工程師進(jìn)行專業(yè)維護(hù)和保養(yǎng)；聯(lián)系儀器工程師對儀器進(jìn)行校準(zhǔn)；(4)對以上3個項(xiàng)目重新定標(biāo)，并使用不同于定標(biāo)液批號的具有溯源性的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行正確度驗(yàn)證；(5)選擇一家腫瘤標(biāo)志物室間質(zhì)評全部100分的三甲醫(yī)院進(jìn)行比對。

圖2 影響各項(xiàng)目檢測質(zhì)量的魚骨圖分析

2.42019年腫瘤標(biāo)志物各項(xiàng)目的σ度量值 通過分別對各項(xiàng)目精密度和正確度的持續(xù)改進(jìn)，2019年各項(xiàng)目的σ平均值為6.58，其中AFP、CEA、CA125(1)、CA199、CA153、f-PSA(1)、FERR、β-HCG、β2-MG達(dá)到世界一流水平，CA125(2)、t-PSA達(dá)到優(yōu)秀水平，f-PSA(2)為臨界水平。與2018年σ值相比，世界一流水平項(xiàng)目比例明顯增多，見表3。

表3 2019年整改后腫瘤標(biāo)志物的西格瑪度量值

2.52019年西格瑪性能驗(yàn)證圖 從圖3可見，σ≥6項(xiàng)目16個(80%)，5≤σ<6項(xiàng)目3個(15%)，3≤σ<4項(xiàng)目1個(5%)。

圖3 2019年標(biāo)準(zhǔn)化σ方法性能驗(yàn)證圖

3 討論

Westgard等[7]一直從事實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理方面的研究，其建立的“Westgard西格瑪規(guī)則”能夠針對各項(xiàng)目的西格瑪水平制定個性化的質(zhì)控方案，還能夠增加失控檢出率和降低假失控率，從而為項(xiàng)目的檢測性能的改進(jìn)提供新的思路。6σ質(zhì)量管理體系是一種以統(tǒng)計學(xué)為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理方法，通過定義、測定、分析、改進(jìn)、控制(DMAIC)5個步驟保持對分析前、分析中、分析后的持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)[8]。目前，通過實(shí)施6σ質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，能夠使臨床生化檢驗(yàn)的質(zhì)量得到改進(jìn)，并能夠根據(jù)臨床生化檢驗(yàn)的特點(diǎn)，設(shè)計個性化的質(zhì)量控制方案，對保證檢驗(yàn)質(zhì)量具有重要意義[9]。同時，在血液學(xué)、腫瘤標(biāo)志物等項(xiàng)目上廣泛應(yīng)用，是當(dāng)前實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[10-13]。

本研究利用本科室2018年至2019年腫瘤標(biāo)志物參加國家衛(wèi)健委臨床檢驗(yàn)中心室間質(zhì)評反饋的結(jié)果以及檢測的室內(nèi)質(zhì)量控制數(shù)據(jù)進(jìn)行σ度量值的評估，同時計算QGI值，借助6σ質(zhì)量管理工具對腫瘤標(biāo)志物項(xiàng)目檢測進(jìn)行質(zhì)量管理，并通過魚骨圖分析具體原因，對于σ值較低的檢測項(xiàng)目采取對應(yīng)的改進(jìn)措施，并評估比較2019年質(zhì)量改進(jìn)后腫瘤標(biāo)志物檢測的σ值與2018年未改進(jìn)的變化趨勢。從表1 中2018年腫瘤標(biāo)志物的σ度量值可以看出，平均σ值為4.25，其中只有AFP(2)和β-HCG(2) 2個項(xiàng)目達(dá)到了6σ水平，另外，AFP(1)、CA199(2)、FERR(1)、β-HCG(1)和β2-MG(2)達(dá)到了5σ水平，能滿足臨床需求；而CA125、f-PSA(1)和FERR(2)達(dá)到4σ水平，其余項(xiàng)目處于“臨界”甚至“不可接受”水平，均需進(jìn)行質(zhì)量改進(jìn)。結(jié)合QGI，AFP、CA125、CA199、CA153、FERR、β-HCG和β2-MG項(xiàng)目需要優(yōu)先改進(jìn)精密度，CEA、t-PSA 和f-PSA 3個項(xiàng)目需要優(yōu)先改進(jìn)正確度，對于t-PSA(2)和f-PSA(2)項(xiàng)目，其分析性能均在3σ以下，即使使用N=4(雙水平質(zhì)控品分別檢測2次)的多規(guī)則質(zhì)控方案也不能達(dá)到理想的誤差檢出率，需同時采用非統(tǒng)計質(zhì)控彌補(bǔ)統(tǒng)計質(zhì)控的不足[14]。綜合各種因素后，首先，本科室重新制訂校準(zhǔn)計劃，對各項(xiàng)目重新校準(zhǔn)：從表3可以看出，大多數(shù)項(xiàng)目Bias%均有不同程度改善，t-PSA(2)尤為明顯，但也有一些項(xiàng)目的Bias%反而升高，尤其f-PSA(2)，這可能與國家衛(wèi)健委臨床檢驗(yàn)中心腫瘤標(biāo)志物室間質(zhì)量評價計劃考核結(jié)果偏倚值有一定的局限性有關(guān)。其次，針對改進(jìn)精密度的問題，對所有人員進(jìn)行質(zhì)控相關(guān)知識培訓(xùn)，并重新制訂質(zhì)控品使用SOP，保證操作人員的一致性，同時加強(qiáng)儀器的維護(hù)和保養(yǎng)。結(jié)果顯示，各項(xiàng)目CV% 均有下降，說明改進(jìn)效果顯著。由此可見，經(jīng)過各項(xiàng)目針對性的改進(jìn)之后，其精密度和正確度都有很大改進(jìn)。

表1 2018年腫瘤標(biāo)志物的σ度量值

綜上所述，本研究結(jié)果證實(shí)，通過運(yùn)用6σ質(zhì)量管理工具改進(jìn)措施切實(shí)有效，世界一流水平項(xiàng)目比例明顯增多，臨床實(shí)驗(yàn)室腫瘤標(biāo)志物項(xiàng)目檢測使用6σ質(zhì)量管理后能取得更好的實(shí)驗(yàn)室檢測質(zhì)量，滿足臨床和患者的要求?？傊?，6σ質(zhì)量管理是實(shí)驗(yàn)室開展質(zhì)量控制的一項(xiàng)有效的管理工具，可以評價檢測項(xiàng)目的性能，指導(dǎo)質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)。