袁越

2020年諾貝爾化學(xué)獎頒給了兩位女科學(xué)家，獎勵她們發(fā)明了一種名為CRISPR-Cas9的基因編輯技術(shù)。這項技術(shù)的靈感來自細(xì)菌，它們在漫長的進(jìn)化過程中發(fā)展出了一套類似高等動物免疫系統(tǒng)的基因剪切機(jī)制，用于對付環(huán)境中無所不在的細(xì)菌病毒。

具體來說，每次有病毒來襲時，細(xì)菌就會將來犯之?dāng)车腄NA切成碎片，選取其中最典型的一個小片段作為標(biāo)記物，整合到自己的基因組當(dāng)中。隨著入侵病毒的種類越來越多，這些標(biāo)記物越積越多，這段DNA序列也越抻越長，就好像在一根竹簽上不斷添加小肉塊一樣，最終的結(jié)果就是一段名為CRISPR的基因序列。這段序列很像是一本花名冊，上面記錄著所有來犯之?dāng)车男彰蛯傩?。如果這個敵人以后還敢再犯，細(xì)菌便可以迅速地從這個花名冊中找出相應(yīng)的標(biāo)記物進(jìn)行比對，然后派出一個名為Cas的酶，將入侵之?dāng)车腄NA切斷。

兩位女科學(xué)家搞清了細(xì)菌的這套“免疫系統(tǒng)”的工作原理，然后將其稍加改造，制成了這把CRISPR-Cas9基因剪刀。從此，只要科學(xué)家知道了目標(biāo)基因的一小段序列，就可以很方便地在實驗室里制造出一把特定的基因剪刀，把目標(biāo)基因切斷。這把剪刀大大降低了基因操作的難度，使得遺傳學(xué)研究進(jìn)入了一個嶄新的時代，諾獎可謂實至名歸。

類似地，曾獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的癌癥免疫療法，其靈感則來自哺乳動物的免疫系統(tǒng)。在一般人眼里，免疫系統(tǒng)是用來對付外來病原體的，但其實這套系統(tǒng)還具有很強(qiáng)的抗癌能力，絕大部分癌細(xì)胞都是被免疫系統(tǒng)識別并殺死的。但是，其中一小部分狡猾的癌細(xì)胞會把自己偽裝起來，躲過免疫系統(tǒng)的攻擊，癌癥就是這么來的。所以，科學(xué)家們只要想辦法揭開癌細(xì)胞的偽裝，就能借助免疫系統(tǒng)強(qiáng)大的攻擊力，把癌細(xì)胞消滅掉。

那么，人體免疫系統(tǒng)究竟是如何識別癌細(xì)胞的呢？加拿大多倫多大學(xué)的丹尼爾·卡瓦略（Daniel Carvalho）教授及其同事在2020年10月21日出版的《自然》（Nature）雜志上刊登了一篇論文，揭示了其中的秘密。

眾所周知，人體免疫系統(tǒng)的重要功能就是對付入侵病毒，即使不能直接將病毒殺死，也必須將感染了病毒的細(xì)胞殺死，避免病毒擴(kuò)散。世界上的病毒有很多種，我們可以按照病毒基因組的特征將其分成DNA病毒和RNA病毒這兩大類，其中RNA病毒又可分成單鏈RNA和雙鏈RNA兩類。正常情況下，人體細(xì)胞是不生產(chǎn)雙鏈RNA的，于是免疫系統(tǒng)進(jìn)化出了一個名為MDA5的預(yù)警系統(tǒng)，只要發(fā)現(xiàn)雙鏈RNA的蹤跡，這套系統(tǒng)立刻就會被激活并發(fā)出警報，把免疫細(xì)胞召集過來，殺死感染了雙鏈RNA的人體細(xì)胞。

因為病毒是最古老的寄生生物，所以這套防病毒的機(jī)制已經(jīng)存在很久了，威力極其強(qiáng)大。癌癥是多細(xì)胞生物出現(xiàn)之后才有的一種新型疾病，抗癌系統(tǒng)可以把癌細(xì)胞偽裝成感染了病毒的人體細(xì)胞，識別并消滅。

這套機(jī)制此前就已知曉，但科學(xué)家們一直不知道抗癌系統(tǒng)是如何偽裝癌細(xì)胞的，卡瓦略教授的這篇論文為我們揭開了秘密。

熟悉人體遺傳學(xué)的讀者都知道，人類基因組里有很多高度重復(fù)的DNA序列，它們顯然不能編碼蛋白質(zhì)，也不具備任何基因調(diào)節(jié)功能，科學(xué)家們一直不知道它們是做什么用的，因此一直稱它們?yōu)椤袄鳧NA”。卡瓦略教授發(fā)現(xiàn)，這些垃圾DNA竟然是祖先們留給我們的抗癌武器，它們就是抗癌系統(tǒng)用來偽裝癌細(xì)胞的工具。

簡單來說，當(dāng)一個細(xì)胞發(fā)生癌變時，該細(xì)胞基因組里的這些DNA重復(fù)序列就會被激活，并轉(zhuǎn)錄成相應(yīng)的雙鏈RNA。這種雙鏈RNA和病毒特有的雙鏈RNA非常像，MDA5預(yù)警系統(tǒng)無法分辨，便會一視同仁，將其視為病毒入侵的標(biāo)志而發(fā)出警報，招來免疫細(xì)胞將其殺死。

這套系統(tǒng)的聰明之處就在于，人類不必專門為癌細(xì)胞進(jìn)化出一套防御機(jī)制，只要借用古老的防病毒系統(tǒng)就可以對付癌細(xì)胞了。

但是，故事講到這里還遠(yuǎn)未結(jié)束。因為健康的人體細(xì)胞有時候也會生成少量雙鏈RNA，這是細(xì)胞新陳代謝過程必不可少的一部分，雖然不多見，但也時有發(fā)生。為了防止MDA5預(yù)警系統(tǒng)亂發(fā)警報，人體又進(jìn)化出了一個名為ADAR1的RNA酶，其作用是將細(xì)胞新陳代謝產(chǎn)生的雙鏈RNA破壞掉。這樣一來，MDA5預(yù)警系統(tǒng)找不到雙鏈RNA，就不會亂發(fā)警報了。

我們可以將ADAR1酶看成是一套保險機(jī)制，其作用就是制約MDA5預(yù)警系統(tǒng)，不讓它過分強(qiáng)大。沒想到，這套保險機(jī)制被少數(shù)癌細(xì)胞利用了。這些“聰明”的癌細(xì)胞學(xué)會了在適當(dāng)?shù)臅r候分泌ADAR1酶，將細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)的雙鏈RNA分解掉。這樣一來，人體內(nèi)的整套癌細(xì)胞預(yù)警機(jī)制就都不起作用了，于是癌細(xì)胞躲過一劫，開始大量繁殖，其結(jié)果就是癌癥。

此前曾有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，很多癌細(xì)胞都會分泌ADAR1酶，他們不知道這是為什么，卡瓦略教授的這篇論文終于揭曉了答案。

這項研究意義很大，有助于科學(xué)家們研發(fā)出具有針對性的藥物，剝?nèi)グ┘?xì)胞的偽裝，從而讓抗癌藥物更好地發(fā)揮功效。比如，有一種已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)的表觀遺傳學(xué)抗癌藥物正是通過促進(jìn)癌細(xì)胞分泌雙鏈RNA來抗癌的，但在使用過程中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞會進(jìn)化出抗藥性，從而降低治療效果。

如果我們在使用這種抗癌藥的同時， 再加入一種能夠抑制ADAR1酶活性的藥物，也許就能夠提高這種抗癌藥物的療效。

這個例子充分說明，仿生學(xué)是科學(xué)家手里最可靠的武器。想想看，地球生命已經(jīng)進(jìn)化了40億年，所有能活到今天的生物都身懷絕技，它們肯定還有很多秘密我們尚未知曉，還有很多絕招我們沒有學(xué)到。

一旦我們掌握了這些秘密，就能想辦法將其改造成我們需要的工具，用來造福人類。