趙佳慧

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心老年腎科，國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853)

膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中急性腎損傷(AKI)的首位病因，45%～70%AKI的病因?yàn)槟摱景Y，且死亡率往往超過(guò)50%。中國(guó)一項(xiàng)納入3 687例ICU住院患者的研究顯示，約54.7% 的患者發(fā)生AKI，膿毒癥是最常見(jiàn)的原因，約占49.2%，同時(shí)AKI又是增加膿毒癥患者病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。在老年人群中更是如此，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性研究顯示，81%的老年患者AKI是由感染導(dǎo)致[2]。發(fā)生膿毒癥后可能導(dǎo)致腎臟缺血、低灌注、腎內(nèi)血流重新分布等腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、炎性反應(yīng)和自噬等病理生理機(jī)制而發(fā)生AKI。

典型案例：男性，96歲，主因“間斷、反復(fù)發(fā)熱3周，血壓下降伴尿量減少1 d”請(qǐng)腎內(nèi)科會(huì)診?；颊唛L(zhǎng)期臥床、肺部感染、發(fā)熱，體溫最高38.3 ℃，痰量多，血白細(xì)胞13.9×109/L，中性粒細(xì)胞0.84，C反應(yīng)蛋白(CRP)16.4 mg/dL，腦利鈉肽前體(pro-BNP)5 966 pg/mL，痰培養(yǎng)提示為鮑曼不動(dòng)桿菌，先后給予多種抗菌藥物抗感染治療，但感染未見(jiàn)顯著好轉(zhuǎn)，后出現(xiàn)血壓下降至87/44 mm Hg，并逐漸出現(xiàn)尿量減少至無(wú)尿，血清肌酐由入院時(shí)132 μmol/L升高至282 μmol/L，尿素30.5 mmol/L，請(qǐng)腎內(nèi)科會(huì)診?；颊呒韧新源⑿灾夤苎?、高血壓、持續(xù)性心房顫動(dòng)、慢性腎功能不全病史多年。接診患者后明確診斷為慢性腎功能不全基礎(chǔ)上急性腎損傷，與感染、應(yīng)用抗菌藥物及血壓降低有關(guān)，給予調(diào)整、加強(qiáng)敏感抗菌藥物治療，改用美羅培南、替加環(huán)素、卡泊芬凈聯(lián)合應(yīng)用。同時(shí)給予重酒石酸去甲腎上腺素靜脈泵入，維持血壓在112～140/60～82 mm Hg之間，應(yīng)用呋塞米、托拉噻米利尿、輸注血漿、營(yíng)養(yǎng)支持等綜合治療，但患者仍無(wú)尿，并且出現(xiàn)全身重度水腫、雙側(cè)胸腔積液、代謝性酸中毒。為判斷腎臟灌注情況，行腎臟超聲造影檢查，顯示右腎皮質(zhì)基本無(wú)血流灌注，左腎皮質(zhì)僅見(jiàn)少量血流灌注。決定開始行床旁日間間斷血液濾過(guò)治療，每天6～8 h，超濾量依據(jù)每日出入量調(diào)整，同時(shí)繼續(xù)其他原有治療。共治療6 d，后患者感染情況顯著好轉(zhuǎn)，血壓水平升高，停用去甲腎上腺素，尿量逐漸增多至每日約2 000 mL，停止床旁血液濾過(guò)治療。后患者體溫逐漸恢復(fù)正常，痰量明顯減少，停用抗菌藥物。復(fù)查：血白細(xì)胞8.3×109/L；中性粒細(xì)胞0.65；CRP 2.05 mg/dL；pro-BNP 4 750 pg/mL。尿量恢復(fù)后復(fù)查腎臟超聲造影，提示雙腎皮質(zhì)、髓質(zhì)均有血流灌注，較前明顯改善。

總結(jié)此病例特點(diǎn)：①男性，96歲，基礎(chǔ)疾病多，長(zhǎng)期臥床；②發(fā)熱、肺部感染；③血壓降低至休克狀態(tài)；④血清肌酐、尿素氮逐漸升高，尿量進(jìn)行性減少至無(wú)尿；⑤心功能不全。全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭評(píng)分(SOFA)評(píng)分為7分。2016年膿毒癥與膿毒性休克國(guó)際處理指南(Sepsis 3.0)將膿毒癥重新定義為宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能損害的臨床綜合征[3]，SOFA ≥2分。本例患者感染后出現(xiàn)多器官損傷，SOFA評(píng)分為7分，應(yīng)診斷為膿毒癥。膿毒癥休克的定義為循環(huán)功能衰竭，經(jīng)過(guò)充分的液體復(fù)蘇后，需給予血管活性藥才能維持平均動(dòng)脈壓(MAP)≥ 65 mm Hg，同時(shí)血乳酸>2 mmol/L。與診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照后本例患者達(dá)到了膿毒癥休克的標(biāo)準(zhǔn)。2012年KDIGO指南中AKI的定義為符合以下情況之一者即可被診斷為AKI：①48 h內(nèi)血清肌酐(SCr)升高超過(guò)26.5 μmol/L；②確認(rèn)或推測(cè)7 d內(nèi)發(fā)生Scr升高超過(guò)基線1.5倍；③尿量<0.5 mL·kg-1·h-1，且持續(xù)6 h以上(單用尿量改變作為判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需要除外尿路梗阻及其他導(dǎo)致尿量減少的原因)。本例患者符合AKI的診斷，依據(jù)AKI的分期應(yīng)診斷為AKI 3期，急性腎損傷程度重，無(wú)尿。本例患者的診斷為：肺部感染，膿毒癥，膿毒癥休克，慢性腎功能不全基礎(chǔ)上AKI 3期。

明確診斷為膿毒癥后AKI，進(jìn)一步討論治療措施。2018版拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)建議膿毒癥后AKI治療第一時(shí)間應(yīng)集中處理的問(wèn)題是[4]：①測(cè)量乳酸水平，如果初始測(cè)量血乳酸>2 mmol/L，應(yīng)重復(fù)測(cè)定；②在使用抗菌藥物之前應(yīng)取得血培養(yǎng)標(biāo)本；③使用廣譜抗菌藥物；④快速給予30 mL/kg晶體液糾正低血壓或乳酸≥4 mmol/L；⑤如果患者在液體復(fù)蘇后仍存在低血壓，應(yīng)用血管加壓藥維持MAP≥65 mm Hg。對(duì)于此例患者我們也是首先積極糾正膿毒癥休克，保證充足的入量后患者仍為休克狀態(tài)，但BNP已經(jīng)升高至7 039 pg/mL，因患者心功能差，改為量出為入。因仍為休克狀態(tài)，開始加用血管活性藥物，重酒石酸去甲腎上腺素(約6 μg/min)聯(lián)合多巴胺(2.2 μg·kg-1·min-1)持續(xù)靜脈泵入，同時(shí)靜點(diǎn)碳酸氫鈉糾正酸中毒，因?yàn)閲?yán)重酸中毒時(shí)心肌及周圍血管對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)性降低，抗休克能力下降。此后患者血壓維持在(110～140)/(60～80) mm Hg。目前指南建議血管活性藥首選去甲腎上腺素(1B)；多巴胺僅在某些患者(如快速性心律失常低風(fēng)險(xiǎn)或絕對(duì)或相對(duì)心律過(guò)緩)中可以作為去甲腎上腺素的替代藥物(2C)；不要使用小劑量多巴胺作為腎臟保護(hù)劑使用(1A)。研究發(fā)現(xiàn)小劑量的去甲腎上腺素(≤0.3 μg·kg-1·min-1)能有效提升動(dòng)脈壓，不良反應(yīng)較少；較大劑量的去甲腎上腺素(>0.3 μg·kg-1·min-1)可減少內(nèi)臟和腎內(nèi)血流量，不良反應(yīng)明顯增加，故不宜盲目增加劑量；如需要可合用其他血管活性藥物，如垂體后葉素、特利加壓素等。注意使用去甲腎上腺素需要中心靜脈置管。但去甲腎上腺素的應(yīng)用仍有爭(zhēng)議，例如研究發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素可以提升MAP和腎血流量，但是腎髓質(zhì)內(nèi)的血流灌注和氧合能力卻明顯下降[5]。中國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)多中心觀察性研究發(fā)現(xiàn)81.2%的感染性休克AKI患者在出院后90 d內(nèi)死亡，去甲腎上腺素的使用與其他血管活性藥物相比具有更高的90 d死亡率，且其有害作用為劑量依賴性[6]。

膿毒癥后AKI的治療離不開積極的抗感染治療。膿毒癥休克抗菌藥物治療總體原則為：早期(1 h以內(nèi))；廣譜；涵蓋所有可能的致病原(常見(jiàn)細(xì)菌、耐藥細(xì)菌、真菌)；針對(duì)最可能的致病原采用兩類藥物聯(lián)合；合適的劑量，要依據(jù)肝腎等臟器功能調(diào)整劑量，如應(yīng)用腎替代治療需要進(jìn)行藥物補(bǔ)充等；合適療程，需密切結(jié)合降鈣素原等感染指標(biāo)，在臨床癥狀改善后行降階梯治療。本例患者依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)后給予三聯(lián)強(qiáng)效抗菌藥物聯(lián)合治療，感染逐漸好轉(zhuǎn)。

另外，對(duì)于膿毒癥患者應(yīng)給予積極的支持對(duì)癥治療，包括血漿、營(yíng)養(yǎng)(充足熱卡)等。一般指南建議多器官功能不全(MODS)患者腸內(nèi)、外營(yíng)養(yǎng)能量支持為25～30 kcal·kg-1·d-1[7]。但是有足夠證據(jù)表明絕大多數(shù)膿毒癥后MODS患者平均能量需求為23 kcal·kg-1·d-1，在急性應(yīng)激期可以為“允許性低熱卡”為15～20 kcal·kg-1·d-1。我院的臨床經(jīng)驗(yàn)建議老年患者可放寬至17～23 kcal·kg-1·d-1，本例患者即按照此標(biāo)準(zhǔn)被給予充分的支持治療。

針對(duì)AKI的治療，2012年KDIGO指南明確指出目前無(wú)特殊的藥物用于治療繼發(fā)于低灌注損傷/膿毒血癥的AKI (1B)。2016年膿毒癥與膿毒性休克國(guó)際處理指南中建議：①對(duì)于膿毒癥患者出現(xiàn)AKI，建議使用連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)或者間斷性RRT(IRRT)；②在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的膿毒癥患者中，建議使用CRRT對(duì)液體平衡進(jìn)行管理；③對(duì)于膿毒癥患者，出現(xiàn)AKI(包括血肌酐升高或者少尿)，但是無(wú)其他明確的透析指證，不建議使用腎臟替代治療(RRT)。2018年感染誘發(fā)的老年多器官功能障礙綜合征診治中國(guó)專家共識(shí)：建議膿毒癥后合并嚴(yán)重急性腎衰竭的患者適時(shí)采用RRT。RRT可控制容量平衡、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、清除毒素、清除炎性介質(zhì)、改善免疫功能等；建議在條件允許時(shí)早期使用RRT治療。早期進(jìn)行RRT治療可以避免炎性介質(zhì)的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，重建機(jī)體免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)，阻斷各臟器的進(jìn)一步損害，為進(jìn)一步救治創(chuàng)造條件。

但如何界定RRT治療AKI的“早”與“晚”一直是醫(yī)學(xué)界爭(zhēng)論的問(wèn)題，2012年KDIGO指南中提出當(dāng)AKI作為多臟器功能衰竭的一部分，需要提前進(jìn)入腎臟替代治療(1C)；AKI患者臨床癥狀改善并出現(xiàn)腎功能恢復(fù)的早期征象應(yīng)適當(dāng)推遲RRT (1D)；過(guò)早行RRT帶來(lái)許多并發(fā)癥，例如靜脈血栓、導(dǎo)管相關(guān)性感染、出血等。本例患者已經(jīng)為無(wú)尿狀態(tài)，但96歲高齡，是否開始RRT治療，需要全面綜合分析治療的利弊。所以在我院的臨床工作中創(chuàng)新性地應(yīng)用腎臟超聲造影來(lái)觀察、評(píng)價(jià)腎臟的血流灌注水平，在應(yīng)用超聲造影劑(六氟化硫微泡)后取雙側(cè)腎臟血流灌注的圖像，結(jié)合后期QLAB定量分析軟件進(jìn)行定量分析，獲取時(shí)間A密度曲線(TIC) 及相關(guān)灌注參數(shù)，計(jì)算出曲線的達(dá)峰時(shí)間、達(dá)峰強(qiáng)度及曲線下面積來(lái)判斷腎臟皮質(zhì)區(qū)域的血流灌注水平。目前這項(xiàng)工作在我科救治AKI的臨床工作中取得了良好的效果，可以幫助醫(yī)生判斷腎臟皮質(zhì)區(qū)域的血流灌注水平結(jié)合臨床其他指標(biāo)綜合判斷患者的腎臟功能，幫助掌握開始血液凈化的合理時(shí)機(jī)。本例患者正是經(jīng)過(guò)腎臟超聲造影檢查提示雙腎血流灌注極差，考慮到患者96歲高齡，心功能差后決定開始床旁血液濾過(guò)治療，這樣可以保證抗菌藥物、血漿、營(yíng)養(yǎng)熱量的充分供給，同時(shí)可清除部分炎癥介質(zhì)。本例患者采用日間床旁IRRT，置換液量24～28 L/次，早期為無(wú)肝素治療，第3次開始給予少量肝素，先后共進(jìn)行6 d。我院的經(jīng)驗(yàn)為老年AKI患者更適合應(yīng)用延長(zhǎng)式間歇性腎臟替代治療(PIRRT)，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、安全、有效，可以減少肝素等抗凝劑的使用劑量，減少出血并發(fā)癥，同時(shí)可保障給予其他藥物治療，例如抗菌藥物、營(yíng)養(yǎng)支持等。劑量上建議CRRT的治療劑量為20～25 mL·kg-1·h-1，PIRRT的劑量應(yīng)達(dá)到30～35 mL·kg-1·h-1。近年來(lái)，膿毒癥后AKI的血液凈化方式有很多種雜合式治療模式，包括：①可以吸附內(nèi)毒素、炎性因子的血液灌流器；②可以吸附內(nèi)毒素的血液濾過(guò)濾器，例如AN69 oXiris特殊膜材料可以吸附內(nèi)毒素及腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-6等，用于G-桿菌感染；③配對(duì)血漿濾過(guò)吸附治療(CPFA)。目前這些模式均可服務(wù)于臨床，但僅有臨床個(gè)案或小樣本觀察研究支持，現(xiàn)有RCT證據(jù)不足，需要更好的RCT研究。

綜上所述，膿毒癥后AKI一旦確診后需要即刻通過(guò)補(bǔ)液、應(yīng)用小劑量去甲腎上腺素等血管活性藥物糾正休克狀態(tài)，盡早給予廣譜抗菌藥物聯(lián)合抗感染治療，同時(shí)給予血漿、合理營(yíng)養(yǎng)熱卡支持治療，并在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)開展腎臟替代治療。腎臟超聲造影技術(shù)有利于判斷AKI時(shí)腎臟的血流灌注水平。更多的血液凈化模式有利于膿毒癥后AKI的治療。膿毒癥伴嚴(yán)重AKI時(shí)，連續(xù)性血液濾過(guò)聯(lián)合血液吸附治療技術(shù)應(yīng)該是未來(lái)的治療方向。