駱慶峰，田佳鑫，王永清

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100081

0 引言

我國藥械組合產(chǎn)品的定義系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實(shí)體生產(chǎn)的產(chǎn)品[1]。該類產(chǎn)品多具有風(fēng)險高、技術(shù)性能復(fù)雜、影響因素多的特點(diǎn)。不久前，我國調(diào)整屬性界定有關(guān)事項，規(guī)定國家藥監(jiān)局器械標(biāo)管中心負(fù)責(zé)藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作，對受理的申請進(jìn)行審查，必要時可組織專家研究提出技術(shù)建議，并在網(wǎng)站對外公布屬性界定結(jié)果[2]。

目前已經(jīng)公布的屬性界定文件，169個產(chǎn)品中被界定為藥械組合產(chǎn)品的有96個，其中以藥品為主的52個，占比為54.2%，以醫(yī)療器械為主的44個，占比為45.8%。自2016年以來，藥械組合產(chǎn)品界定申請數(shù)量明顯增加。由此，對監(jiān)管提出了更高的要求。

1 歐盟監(jiān)管文件簡介

《關(guān)于組合產(chǎn)品中醫(yī)療器械質(zhì)量要求的準(zhǔn)則草案的建議》、《藥物-器械組合質(zhì)量要求指南》草案等[3]，將含有一臺或多臺醫(yī)療器械作為整體組成部分的醫(yī)藥產(chǎn)品，以及使用某種醫(yī)藥產(chǎn)品需要一臺或多臺醫(yī)療器械和/或器械組件的醫(yī)藥產(chǎn)品定義為藥物-器械組合。整體式藥物-器械組合示例包括：單劑量預(yù)灌封注射器、子宮內(nèi)釋藥器械、含藥品的植入物、帶有嵌入式傳感器的醫(yī)藥產(chǎn)品等。非整體式藥物-器械組合如口服給藥器械、注射針、霧化器等。

這些文件涵蓋了在上市許可申請、隨后的產(chǎn)品生命周期中藥物-器械組合的具體文件要求，適用于成分為化學(xué)、生物或放射性藥物的藥物-器械組合，要求相應(yīng)文件證明藥物-器械組合符合相關(guān)《歐洲藥典》的相關(guān)章節(jié)或?qū)Ｕ撘蟆?/p>

上市許可申請文件內(nèi)容包括：產(chǎn)品信息、藥物制劑成分、生產(chǎn)流程開發(fā)、容器密閉系統(tǒng)、微生物屬性、制造商、生產(chǎn)工藝和工藝控制說明、過程驗(yàn)證和/或評估、藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、意外安全性評價、醫(yī)療器械信息、公告機(jī)構(gòu)意見、生命周期管理、額外注意事項等。性能研究包括劑量準(zhǔn)確度和精密度、機(jī)械功能和/或與藥品預(yù)期用途及對質(zhì)量、安全性和/或療效的影響等。還應(yīng)研究器械和藥品的兼容性。

2 美國FDA監(jiān)管文件簡介

美國FDA監(jiān)管文件包括：《如何編寫屬性界定申請》《組合產(chǎn)品設(shè)計和研發(fā)中的人為因素研究和相關(guān)臨床研究考慮因素》《組合產(chǎn)品的現(xiàn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求》《如何準(zhǔn)備屬性界定預(yù)申請》《藥品和器械產(chǎn)品分類以及其他產(chǎn)品分類問題：行業(yè)和FDA工作人員指南》《組合產(chǎn)品上市后安全報告的合規(guī)政策》等[4]。

上述內(nèi)容包括建立專管部門、產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)應(yīng)考慮因素、界定流程、生產(chǎn)體系、審評審批程序、爭議解決、產(chǎn)品上市后安全監(jiān)管等產(chǎn)品整個生命周期。產(chǎn)品根據(jù)其主要作用方式被指派給一個中心或由一個中心主要負(fù)責(zé)。FDA專門建立藥械組合產(chǎn)品辦公室，其職責(zé)包括：及時指派某個中心擁有審查、管理藥械組合產(chǎn)品的主要管轄權(quán)；監(jiān)督并協(xié)調(diào)審查工作；對藥械組合產(chǎn)品上市后管理；與各中心合作共同制定指南和規(guī)章制度等。

FDA制定《各中心之間協(xié)商和協(xié)作審查的標(biāo)準(zhǔn)操作程序》，以簡化審查程序過程。申請產(chǎn)品屬性界定文件應(yīng)包括：產(chǎn)品名稱和描述、先前批準(zhǔn)和協(xié)議、化學(xué)物理或生物成分、研發(fā)工作和試驗(yàn)、制造信息、擬議用途或適應(yīng)癥、作用方式、分配算法、使用計劃和使用壽命、劑量和給藥途徑、關(guān)聯(lián)產(chǎn)品、申辦者建議等內(nèi)容。

生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范列舉了適用的器械法規(guī)、藥品條款、包含生物制品的法規(guī)。要點(diǎn)包括管理責(zé)任、設(shè)計控制、采購控制、糾正與預(yù)防行動、藥品組分和容器密封系統(tǒng)的檢測、產(chǎn)量計算、檢測與分發(fā)放行、穩(wěn)定性檢測、特殊檢測要求等。

3 我國監(jiān)管文件簡介

國家藥監(jiān)局發(fā)布多個藥械組合產(chǎn)品管理和指導(dǎo)類文件，如《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》《關(guān)于調(diào)整藥械組合產(chǎn)品屬性界定有關(guān)事項的通告》《含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則》等[1-2,5]。

這些文件對藥械組合產(chǎn)品定義、分類界定程序、審評分工和流程、部分含藥器械管理方式、注冊申報要點(diǎn)和注意事項等進(jìn)行了規(guī)定。在一定程度上明確了審評依據(jù)，為生產(chǎn)研發(fā)提供了技術(shù)指導(dǎo)，為藥械組合產(chǎn)品發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

4 對今后工作的啟示

（1）產(chǎn)品屬性界定的結(jié)果直接決定技術(shù)審評的主體部門。目前，我國對藥械組合產(chǎn)品進(jìn)行屬性界定判定的原則，還有待進(jìn)一步明確。國際先進(jìn)管理經(jīng)驗(yàn)中以產(chǎn)品主要作用方式進(jìn)行屬性判定的原則，對開展我國屬性界定工作是重要的參考。

藥械組合產(chǎn)品同時具有醫(yī)療器械和藥品特性，考慮其復(fù)雜性和研發(fā)方面的先進(jìn)性，需要制定詳細(xì)的判定原則，準(zhǔn)確判斷產(chǎn)品最終屬性。進(jìn)而能夠決定對口的審評部門，對申報產(chǎn)品開展針對性技術(shù)審評工作，有利于發(fā)揮各自技術(shù)優(yōu)勢，為人民群眾的醫(yī)療安全提供保障。

（2）研究創(chuàng)建藥械組合產(chǎn)品在藥品審評中心、器械審評中心聯(lián)合工作程序，制定藥械組合產(chǎn)品審評相關(guān)規(guī)章制度，加強(qiáng)聯(lián)合審評環(huán)節(jié)中的溝通和協(xié)調(diào)。進(jìn)一步調(diào)動兩個中心的審評優(yōu)勢，分別負(fù)責(zé)藥械組合產(chǎn)品中各自領(lǐng)域的審評工作，從專業(yè)角度更加充分地判斷產(chǎn)品安全性和有效性。同時，探索建立與申請人的溝通機(jī)制、受理前和受理后咨詢、申報資料調(diào)閱等渠道，從而提升聯(lián)合審評工作的效果和效率。

（3）針對以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品、以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品，分別制定相應(yīng)的注冊申報技術(shù)審查指導(dǎo)原則。其中除藥品和醫(yī)療器械申報的基本要求以外，針對該類產(chǎn)品的特性，指導(dǎo)原則中還建議包括對藥械組合的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點(diǎn)，特別是藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后對藥物性能影響的研究要求。建議對給藥途徑、作用方式、給藥劑量等方面進(jìn)行闡明和驗(yàn)證，提供產(chǎn)品穩(wěn)定性、生物安全性、藥效學(xué)等評價資料。通過進(jìn)一步規(guī)范技術(shù)要求，促進(jìn)相應(yīng)產(chǎn)品的研發(fā)，提高審評效率，加快產(chǎn)品進(jìn)入市場。

（4）考慮在產(chǎn)品注冊質(zhì)量管理體系核查過程中，引入藥械組合產(chǎn)品關(guān)注點(diǎn)。依照《藥品管理法》《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》等法律法規(guī)文件的要求，兼顧該類產(chǎn)品的自身特性，在藥品和醫(yī)療器械各自體系核查中，適當(dāng)關(guān)注藥械組合產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)備、工藝流程、環(huán)境要求等方面，明確資質(zhì)規(guī)定、文件要求、核查要點(diǎn)、評判標(biāo)準(zhǔn)和注意事項等內(nèi)容，客觀評價產(chǎn)品實(shí)際生產(chǎn)質(zhì)量體系。

（5）適當(dāng)增加產(chǎn)品上市后監(jiān)管體系的專注度。針對藥品和醫(yī)療器械的上市后監(jiān)管，我國已經(jīng)頒布實(shí)施了《醫(yī)療器械使用質(zhì)量監(jiān)督管理辦法》《醫(yī)療器械召回管理辦法》《藥品召回管理辦法》等多項法律法規(guī)。當(dāng)前互聯(lián)網(wǎng)、人工智能、大數(shù)據(jù)、物聯(lián)網(wǎng)等技術(shù)的迅速發(fā)展，為建立藥械組合產(chǎn)品上市后監(jiān)管提供了創(chuàng)新手段。在藥品、醫(yī)療器械的上市后監(jiān)管工作中，對藥械組合產(chǎn)品流通、使用、不良事件監(jiān)測、召回等各環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)互聯(lián)互通，控制存在缺陷的藥械組合產(chǎn)品，并根據(jù)監(jiān)管情況適時調(diào)整上市前審評審批的關(guān)注點(diǎn)，消除安全隱患，保障人民健康和生命安全。

綜上所述，研究國際監(jiān)管前沿動態(tài)，借鑒其先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和管理方式，研究建立適合我國的藥械組合產(chǎn)品管理模式，充分合理評估該類產(chǎn)品的安全性和有效性，從而有利于更好地防控其風(fēng)險，進(jìn)一步守護(hù)人民群眾健康安全。