唐會英 謝檢香 黃娟 江西青峰藥業(yè)有限公司

近年來，由藥品質(zhì)量不過關(guān)所引起的藥害事件頻頻發(fā)生，給社會造成了巨大的損失。藥品是一種特殊的商品，其質(zhì)量的好壞與人類的生命健康息息相關(guān)，是國家十分重視和關(guān)注的民生問題。我國GMP中新增了質(zhì)量受權(quán)人和進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的規(guī)定。

一、質(zhì)量回顧分析概念

（一）產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

產(chǎn)品質(zhì)量回顧（Product QualityReview，簡稱PQR）是對活性藥物成分和藥品的定期質(zhì)量回顧性分析。通過對產(chǎn)品質(zhì)量的諸多影響因素（如：原輔料、工藝、設(shè)施、環(huán)境，以及中間控制參數(shù)、成品檢驗(yàn)結(jié)果以及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等）的定期回顧，形成書面報告，以確定生產(chǎn)過程和質(zhì)量控制手段的有效性，并能及時發(fā)現(xiàn)可能存在的問題，制定改進(jìn)措施，以促進(jìn)提高產(chǎn)品質(zhì)量。具體應(yīng)開展年度質(zhì)量回顧分析的產(chǎn)品有：（1）常年生產(chǎn)、產(chǎn)量較大的品種；（2）高風(fēng)險品種：如注射劑類產(chǎn)品、毒性藥品、精神藥品、麻醉藥品、放射性藥品、血液制品、疫苗等。

（二）ICH Q7、歐盟GMP、我國GMP中關(guān)于質(zhì)量回顧分析的內(nèi)容的對比

ICH Q7A在第二章第五節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量審核的內(nèi)容規(guī)定如下：（1）關(guān)鍵工藝控制以及原料藥關(guān)鍵測試結(jié)果的審核；（2）所有不符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品批號的審核；（3）所有關(guān)鍵的偏差或違規(guī)行為及有關(guān)調(diào)查的審核；（4）任何工藝或分析方法變動的審核；（5）穩(wěn)定性監(jiān)測的審核；（6）所有與質(zhì)量有關(guān)的退貨、投訴和召回的審核；（7）整改措施的適當(dāng)性的審核。

在綜合考慮我國實(shí)際情況的基礎(chǔ)上，我國GMP中關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的部分借鑒了《歐盟人與獸用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的內(nèi)容。新版GMP中規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行質(zhì)量回顧分析的內(nèi)容如下：（1）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；（2）關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果；（3）所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查；（4）所有重大偏差（包括不符合要求）及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；（5）生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法等的所有變更；（6）已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊所有變更；（7）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；（8）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及其當(dāng)時的調(diào)查；（9）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；（10）新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)完成的工作情況；（11）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)；（12）對委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的技術(shù)合同的回顧分析，以確保內(nèi)容更新。新版GMP中規(guī)定的應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量回顧分析的內(nèi)容，相較于Q7A來說，更為全面和完整。其在Q7A的基礎(chǔ)上擴(kuò)充了原輔材料變更；新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)完成的工作情況；相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)；對委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的技術(shù)合同的回顧分析等內(nèi)容。

二、對企業(yè)實(shí)施質(zhì)量回顧的情況分析及改進(jìn)對策

（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP實(shí)施過程中質(zhì)量回顧分析的基本情況

質(zhì)量風(fēng)險分析應(yīng)側(cè)重于分析出錯的可能性和危害，對所確定的風(fēng)險進(jìn)行預(yù)估，最后將已鑒定和分析的風(fēng)險與給定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，用定性或定量的方法確定風(fēng)險的可能性和嚴(yán)重性。企業(yè)對一個時段的產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行常規(guī)統(tǒng)計學(xué)處理，但未進(jìn)行數(shù)據(jù)分布檢驗(yàn)，對統(tǒng)計學(xué)偏離數(shù)據(jù)未進(jìn)行分析。有邏輯關(guān)聯(lián)的項目間數(shù)據(jù)發(fā)生的邏輯偏離未進(jìn)行原因溯源及分析。對數(shù)據(jù)變化趨勢未進(jìn)行判定和分析，對統(tǒng)計數(shù)據(jù)分布的偏度、峰度系數(shù)未計算與分析。部分回顧性質(zhì)量統(tǒng)計結(jié)果未納入偏差分析和風(fēng)險評估之中。

（二）提升質(zhì)量回顧分析水平的建議

1.規(guī)程應(yīng)覆蓋產(chǎn)品的出廠前質(zhì)量數(shù)據(jù)和上市后流通及監(jiān)測評價情況

新版藥品GMP中規(guī)定應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量回顧分析的內(nèi)容，與Q7A相比較來說更為全面和完整因此規(guī)程應(yīng)覆蓋對一年來每批產(chǎn)品的質(zhì)量參數(shù)的匯總統(tǒng)計，對原輔料、工藝、關(guān)鍵設(shè)備、檢驗(yàn)方法、重要操作參數(shù)等變更前后批次應(yīng)分別統(tǒng)計，并比對確認(rèn)變更前后質(zhì)量指標(biāo)的一致性。對留樣觀察的指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計，比較觀察參數(shù)的變異情況。對穩(wěn)定性考查數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計，與出廠數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，穩(wěn)定性考查數(shù)據(jù)間進(jìn)行比較。對投訴、召回、發(fā)生ADR報告集中的批次的質(zhì)量數(shù)據(jù)分別進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2.質(zhì)量回顧分析的數(shù)據(jù)匯總統(tǒng)計

對于有統(tǒng)計學(xué)意義的產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總統(tǒng)計，如出廠檢驗(yàn)、穩(wěn)定性考查、留樣觀察、關(guān)鍵變更前后的不同質(zhì)量指標(biāo)分別進(jìn)行匯總統(tǒng)計，繪制統(tǒng)計圖表，并對數(shù)據(jù)的分布進(jìn)行分布檢驗(yàn)。采用SPSS或Excel計算統(tǒng)計學(xué)參數(shù)，如均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度系數(shù)、峰度系數(shù)等。將每批樣品中有邏輯關(guān)聯(lián)性的項目數(shù)據(jù)對照列表，如含量、溶出度、釋放度、含量均勻度等。將發(fā)生投訴、召回、A DR報告集中的批次的出廠質(zhì)量數(shù)據(jù)與留樣再測或市場樣品再測數(shù)據(jù)對照列表。

3.質(zhì)量數(shù)據(jù)分析

對有統(tǒng)計學(xué)意義的數(shù)據(jù)依據(jù)分布進(jìn)行分析，考查生產(chǎn)、檢驗(yàn)的穩(wěn)定性。查看數(shù)據(jù)偏度系數(shù)SK，SK等于0為正態(tài)分布，SK大于0分布右偏，SK小于0分布左偏，SK絕對值大于2σ則不是正態(tài)分布。查看峰度系數(shù)K，K等于0為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布，K大于0則峰高，數(shù)據(jù)集中度高，K小于0則峰低，數(shù)據(jù)分散性大。如SK接近0，K大于0，則生產(chǎn)、檢驗(yàn)、變更等未出現(xiàn)嚴(yán)重偏離，其質(zhì)量數(shù)據(jù)僅受隨機(jī)誤差影響，則樣本數(shù)據(jù)分布應(yīng)接近正態(tài)分布，SK的絕對值大于2σ則不是正態(tài)分布，說明生產(chǎn)、檢驗(yàn)過程可能發(fā)生較大偏離或變更事項對結(jié)果有較大影響，需進(jìn)行原因溯源分析。利用SK的數(shù)值考查數(shù)據(jù)的分布形態(tài)，進(jìn)行左偏或右偏趨勢判定，確認(rèn)質(zhì)量數(shù)據(jù)的走向趨勢，并對趨勢進(jìn)行溯源分析。

對有邏輯關(guān)聯(lián)性的項目進(jìn)行邏輯關(guān)聯(lián)性分析，如同批藥品的含量與溶出度或釋放度或含量均勻度數(shù)據(jù)進(jìn)行比對，數(shù)據(jù)偏差若超出實(shí)驗(yàn)誤差范圍，則某種測定數(shù)據(jù)可能存在系統(tǒng)誤差，應(yīng)予關(guān)注，并進(jìn)行溯源分析。

三、結(jié)語

因此，必須堅持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析這項工作的常態(tài)化，以促進(jìn)藥品生產(chǎn)企業(yè)不斷提高質(zhì)量意識和質(zhì)量水平，使得企業(yè)的長遠(yuǎn)發(fā)展、良性發(fā)展得以實(shí)現(xiàn)。