黃鑫 趙佳佳 樊俊雅 劉貞 張照 劉苗苗 張輝

鄭州大學第二附屬醫(yī)院（鄭州450002）

隨著我國人口老齡化的不斷加快，近年來老年人心力衰竭（heart failure，HF）的發(fā)病率也日益上升。大量流行病學資料顯示［1］，年齡＞65 歲的慢性心力衰竭患者，約超過一半的患者為射血分數(shù)保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），且新發(fā)老年女性心衰患者，約80%為HFpEF。隨著醫(yī)療水平的進步，射血分數(shù)下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的生存率有所提高，但HFpEF患者的生存率無明顯改善［2］。目前針對HFpEF 患者的治療普遍采用綜合性治療方式，主要針對心血管危險因素、基礎疾病、并發(fā)癥等治療，但是目前尚無臨床試驗能夠明確證明可以改善HFpEF患者的預后及降低病死率。增強型體外反搏（enhanced external counterpulsation，EECP）是一項無創(chuàng)型治療方式，能夠改善心力衰竭患者血液循環(huán)及血管內皮功能，通過其特殊的即時血流動力學效應和血管生物學效應，改善心力衰竭患者各項臨床癥狀、體征及相關客觀指標，從而降低患者再住院率、提高生存質量、并起到改善預后的作用，但目前關于EECP 治療老年HFpEF 的臨床研究相對少見，本文旨在通過觀察EECP 對老年HFpEF 患者各項指標的影響，探究其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集并篩選我院2018年10月至2019年4月住院治療老年患者，符合HFpEF 診斷標準與入組條件共80 例。納入標準：有心衰癥狀和體征；LVEF ≥50%，且左心室大小正常；存在結構性心臟?。ㄗ笮氖曳屎瘛⒆笮姆繑U大）和（或）舒張功能障礙；血漿心室利鈉肽（BNP）或NT-proBNP水平升高。排除標準：先天性心臟病患者；急性心肌梗死患者；嚴重心律失?；颊?；主動脈夾層、主動脈瘤患者；惡性腫瘤患者；嚴重肝腎功能障礙；嚴重肺部疾病；嚴重貧血；嚴重甲狀腺功能異常；用藥不規(guī)律及依從性差的患者；將按照納入標準和排除標準篩選出來的患者，以病例尾號為參照，按照分層隨機抽樣方法分為常規(guī)治療組和體外反搏治療組，兩組均應用心力衰竭常規(guī)藥物治療，以心衰常規(guī)藥物治療作為常規(guī)治療組，以常規(guī)藥物基礎上加用體外反搏治療（30 min/次，2 次/d，共30 d，總計60 次）作為體外反搏治療組。體外反搏治療組共41 例，男17 例，女24 例，平均（78.26 ±6.42）歲；常規(guī)治療組共39 例，男16 例，女23 例，平均（77.81±5.72）歲。本試驗經(jīng)本院倫理委員會批準，告知患者及家屬并簽署知情同意書。

1.2 研究方法 體外反搏治療組與常規(guī)治療組患者每日均接受慢性心力衰竭常規(guī)治療：利尿劑、ACEI/ARB、β 受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑。根據(jù)患者情況，應用降壓、降脂、降糖、抗血小板聚集、擴血管、調節(jié)電解質水平、吸氧等治療。體外反搏治療組在上述治療的基礎上加用EECP 治療：采用PSK-Health 公司生產(chǎn)的增強型體外反搏裝置，氣囊壓力0.025 ～0.035 MPa，2 次/d，30 min/次，共計30 d，60 次1 個療程。

1.3 觀察指標 分別在治療前和療程后測量兩組患者相關指標：（1）血漿N 末端腦鈉肽前體（NTproBNP）濃度；（2）行彩色多普勒超聲心動圖檢測左室射血分數(shù)（LVEF）；（3）6 分鐘步行試驗（6 minutes walk test，6MWT）；（4）NYHA 心功能分級療效判斷。療效判斷標準為，顯效：NYHA 心功能分級改善Ⅱ級及以上，心力衰竭患者癥狀及體征發(fā)生顯著改善；有效：NYHA 心功能分級改善I 級，心力衰竭癥狀及體征改善；無效：NYHA 心功能分級、心力衰竭患者癥狀及體征無改善或者惡化?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)分析使用SPSS 22.0 進行統(tǒng)計分析。計量資料以（）表示，治療前后指標的比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 體外反搏治療組和常規(guī)治療組患者年齡、性別、BMI、NYHA 心功能分級、腎功能等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組之間有可比性，見表1。兩組心力衰竭藥物如下：利尿劑、ACEI/ARB、β 受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等，具體劑量及用藥人數(shù)見表2，其差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組資料具有可比性。其中體外反搏治療組合并高血壓、冠心病、房顫、糖尿病分別為25、20、15、16 例；常規(guī)治療組合并高血壓、冠心病、房顫、糖尿病分別為22、21、10、15 例，兩者之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者的一般資料Tab.1 General information of the two groups of patients ±s

表1 兩組患者的一般資料Tab.1 General information of the two groups of patients ±s

組別體外反搏治療組常規(guī)治療組t/χ2值P 值例數(shù)41 39年齡（歲）78.41±2.88 78.41±4.95 0.005 0.996性別（男/女）17/24 16/23 0.002 0.968 BMI（kg/m2）28.12±1.58 27.51±1.77 1.62 0.109 NYHA 心功能分級［例（%）］Ⅱ8（19.51）9（23.08）0.177 0.915ⅢⅣ27（65.85）25（64.10）6（14.63）5（12.82）腎功能血肌酐（mmol/L）6.69±2.00 6.41±2.38 0.568 0.572血尿素氮（μmol/L）84.86±25.25 81.09±24.39 0.679 0.499

表2 兩組患者的用藥情況Tab.2 Drug use in two groups of patients 例

2.2 體外反搏治療組和常規(guī)治療組NYHA 心功能臨床療效比較 體外反搏治療組治療HFpEF 總有效率為82.93%，常規(guī)治療組的總效率為69.23%，體外反搏治療組總有效率高于常規(guī)治療組，其差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 體外反搏治療組和常規(guī)治療組患者治療前后NT-proBNP、6MWT、LVEF 比較 治療后體外反搏治療組NT-proBNP 降低水平、6MWT、LVEF 升高水平明顯高于常規(guī)治療組，且差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 不良反應事件 體外反搏治療組中有2 例患者在行EECP 治療1 周后，出現(xiàn)腿部不適、心慌癥狀，安撫病人并減小氣囊壓力后，分別于2、3 d 后癥狀消失，余患者未出現(xiàn)不良反應。體外反搏治療組在治療結束1 個月后隨訪，均未訴心血管系統(tǒng)不良事件發(fā)生。

表3 兩組患者NYHA 心功能臨床療效比較Tab.3 Comparison of clinical effects of NYHA cardiac function between the two groups 例（%）

表4 兩組患者治療前后NT-proBNP、6MWT、LVEF 比較Tab.4 Comparison of NT-proBNP，6MWT and LVEF before and after treatment in the two groups ±s

表4 兩組患者治療前后NT-proBNP、6MWT、LVEF 比較Tab.4 Comparison of NT-proBNP，6MWT and LVEF before and after treatment in the two groups ±s

注：與體外反搏治療組治療前相比，aP＞0.05；與本組治療前相比bP＜0.05；與本組治療前相比cP＜0.05；治療后常規(guī)治療組與體外反搏治療組相比，dP＜0.05

組別體外反搏治療組常規(guī)治療組例數(shù)41 39 NT-proBNP（pg/mL）治療前375.18±206.66 360.58±208.75a治療后160.27±32.17b 186.83±33.75c/d 6MWT（m）治療前351.87±27.80 350.08±26.91a治療后484.31±33.56b 413.92±21.80c/d LVEF（%）治療前58.10±4.65 58.74±3.65a治療后64.27±3.15b 61.97±2.47c/d

3 討論

流行病學調查研究顯示HFpEF 患者以老年人為主，故目前普遍將HFpEF 歸為“老年綜合征”［3］，且HFpEF 的病理生理機制相對復雜，包括（1）血流動力學機制：左心房持續(xù)充血導致左心房高壓進而導致舒張功能受損；部分肺血管疾病及其他原因致使肺動脈高壓從而導致右心室功能障礙；血漿容量擴張與右心擴大及心臟總體積增大均存在相關性。（2）分子機制：多種細胞生物因子導致的全身微血管炎癥；因心肌能量受損（線粒體結構及功能異常、第五利用率變化和細胞內鈣超載）導致心臟代謝功能異常；細胞肌聯(lián)蛋白與細胞外心肌纖維化結構異常［4］。HFpEF 患者常存在非特異性的臨床癥狀和體征，可表現(xiàn)為：乏力、體重增加、呼吸困難、運動耐量降低、下肢及面部水腫、異常充血、腎功能不全、腹水等，也會發(fā)生抑郁、焦慮等特殊癥狀。目前關于老年HFpEF 的治療方式分為藥物治療和非藥物治療：藥物治療是心力衰竭研究的熱點，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物，但目前關于治療老年HFpEF 的藥物研究陽性結果不多；非藥物治療包括疾病管理、運動與鍛煉、控制體重以及EECP、植入埋藏式的肺動脈壓監(jiān)測裝置等；HFpEF 常伴有衰老、多種慢性合并癥和多器官的共同參與，易合并高血壓、冠心病、房顫、糖尿病、腎功能不全等疾病，其中高血壓是最常見的合并癥［5］。因此HFpEF 的合并癥治療也必不可少，合并癥的緩解有利于老年HFpEF 的治療［6］。針對HFpEF 的藥物治療研究較多，但效果不佳，本文主要針對HFpEF 的非藥物治療：EECP進行相關討論分析。

EECP 是一種無創(chuàng)、有效、綠色、安全的非侵入性物理治療方式，通過包裹于小腿、大腿下部和大腿上部/臀部的三個氣囊，在心電門控下自小腿向近端于心臟舒張期依次充氣，產(chǎn)生逆行動脈逆流、增加冠狀動脈灌注壓從而改善心肌缺血狀況［7］。早在2002年，EECP 就被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于慢性心力衰竭的治療，特別是NYHA 心功能分級在Ⅱ～Ⅲ級的患者，在生存質量方面得到了大幅度改善，并且在治療后接下來的兩年中，大部分心衰患者在無不良事件情況發(fā)生的情況下得到了持續(xù)的益處［8-9］。MICHAELS 等［10］的研究表明：EECP 與主動脈內球囊反搏（intra-aortic balloon counter-pulsation，IABP）具有相同的效果，且在不增加心率的情況下增加心輸出量，EECP 治療期間對心臟前后負荷的影響也處于平衡狀態(tài)，不影響心臟功能。MASUDA 等［11］則證實EECP 治療可誘導血管內皮因子NO 的釋放，并可降低血漿心房利鈉肽（ANP）和BNP 水平，從而改善心肌灌注以及擴張冠狀動脈血管。FELDMAN等［12］關于心力衰竭的一項多中心隨機對照單盲臨床研究，即PEECH 研究（prospective evaluation of eecp in congestive heart failure，PEECH）表明：EECP治療延長心衰患者持續(xù)時間，改善NYHA 心功能狀態(tài)及生存質量，并且是安全有效的。

HFpEF 的病理生理機制表明：HFpEF 常出現(xiàn)左心室主動松弛及被動僵硬方面顯著異常，故老年HFpEF 患者常合并左室舒張期功能障礙［13］，而左室舒張功能受損通常為缺血的一種表現(xiàn)，EECP一方面在心臟的收縮期能夠通過氣囊放氣使外周血管充分擴張，從而降低外周阻力、增加心臟輸出量、增強心臟收縮性能；另一方面在心臟舒張期通過氣囊依次充氣增加心臟回心血量，增加心肌血氧供給，從而達到改善心肌缺血狀態(tài)的目的；其次通過增強冠狀動脈血流及增加冠狀動脈側支循環(huán)的建立和開放，從而減少心肌缺血的發(fā)生及進展。EECP 通過以上作用機制可改善老年HFpEF左室舒張功能障礙。在一項臨床隨機對照試驗中，GLOEKLER 等［14］發(fā)現(xiàn)：EECP 在治療心力衰竭患者時，其癥狀的緩解程度與左心室收縮和舒張功能改善、心肌需氧量指數(shù)下降存在相關性。老年HFpEF 患者常表現(xiàn)為一種運動不耐受的慢性癥狀，嚴重影響了患者的生存質量。有研究表明［15］，運動能夠改善HFpEF 患者心室舒張功能，降低病死率和再住院率，并改善患者運動耐量及生存質量。關于EECP 與運動關系的研究已被證實［16］，EECP 治療類似于體育鍛煉，效果如同跑步一樣，可增加下肢動脈血流的速度及血管切應力，改善血管內皮功能，從而影響血管內皮細胞因子：增加舒張血管因子一氧化氮（NO）等的釋放及減少縮血管物質內皮素-1（ET-1）等的表達從而擴張血管，NO 的釋放和ET-1 的減少與冠脈血流儲備以及內皮功能的改善也密切相關。并且EECP 可以在不損傷肌肉和關節(jié)的前提下，增加下肢及全身的血液循環(huán)，可以作為不宜劇烈運動的老年HFpEF患者的主要治療方式及一般HFpEF 患者補充治療方式。EECP 可以提高老年HFpEF 患者的運動耐量和生存質量。

本研究對象中，在治療后體外反搏治療組和常規(guī)治療組患者NT-proBNP 水平均降低，但體外反搏治療組降低更加明顯。NT-proBNP 由心室肌細胞產(chǎn)生，是診斷慢性心力衰竭的重要指標之一，也是預測患者預后的重要指標［17］。因此，常規(guī)治療相比，加用EECP 能夠更加有效改善老年HFpEF嚴重程度。治療前，兩組6MWT 和LVEF 差異無統(tǒng)計學意義，治療后體外反搏治療組6MWT 和LVEF水平的增加較常規(guī)治療組更加顯著，且體外反搏治療組臨床療效總有效率高于體外反搏治療組。6MWT 能夠直觀的評估心力衰竭患者運動耐量，并且為全因死亡率的獨立危險因素；LVEF 則是客觀反映心功能的指標之一［18］。因此，與常規(guī)治療相比，加用EECP 治療能夠更好地改善患者心功能，提高運動耐量，改善生存質量。針對老年HFpEF伴多種合并癥的重要特點，EECP 治療通過其獨特的血流動力學及血管內皮功能改善機制在此方面也表現(xiàn)突出，針對常合并的高血壓、冠心病、2 型糖尿病、肝腎功能不全等疾病，國內外的多項相關研究已經(jīng)證實EECP 在治療以上合并癥方面療效顯著，因此EECP 在治療包括老年HFpEF 在內的多系統(tǒng)疾病方面療效突出［19］。

本研究存在一定的局限性：本試驗病例數(shù)目較少，需要進一步的多中心大樣本研究，并隨訪HFpEF 患者，進一步監(jiān)測NT-proBNP、6MWT、LVEF 等指標的變化并明確患者預后情況；HFpEF患者常合并房顫，這就導致LVEF 的測量結果受影響，本文采取取平均值的方法，關于此類患者的LVEF 測定需要進一步研究；以及能否將LVEF 作為HFpEF 治療效果評估指標的研究也值得去做。本研究通過多種檢測指標闡釋了EECP 治療HFpEF 的有效性，為臨床醫(yī)生治療該類疾病提供更多選擇。

綜上，在心力衰竭常規(guī)治療的基礎上加用EECP 治療，對于老年HFpEF 患者來說能夠產(chǎn)生更好的治療效果，顯著提升老年患者運動耐量，對老年患者生存質量的改善也具有積極作用，安全性方面也值得肯定，值得在臨床中推廣。由于試驗時間及樣本量的限制，本試驗結果仍需要大規(guī)模的臨床研究來進一步探究其分子及病理機制。