劉 陽，盧年華，馮亭亭，張海霞，靳國印，李永民

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110000；2.河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050000)

香豆素類化合物普遍存在于植物的花、莖、葉和果實中，尤其在被子植被中多見。瑞香狼毒為瑞香科植物，富含香豆素類化合物。瑞香狼毒最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為藥用狼毒的正品[1-3]。其味苦辛、性平，有大毒，入肺、脾、肝經(jīng)，具有逐水祛痰、破積殺蟲之功效[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)[5-11]，香豆素類化合物具有抗腫瘤、抗艾滋、抗氧化、抗微生物、降壓等多方面生物活性，瑞香狼毒在治療皮膚病、結(jié)核病、抗腫瘤、抗癲癇、抗驚厥等方面有開發(fā)價值。現(xiàn)綜述瑞香狼毒中香豆素類化合物的研究進展。

1 瑞香狼毒的化學(xué)成分分類

瑞香狼毒化學(xué)成分主要有二萜類化合物、黃酮類化合物、香豆素類化合物、木脂素類化合物和苯丙素苷類化合物及其他成分等。其中香豆素類化合物依據(jù)其結(jié)構(gòu)分為簡單香豆素類(如東莨菪內(nèi)酯、當(dāng)歸內(nèi)酯、白芷內(nèi)酯等)、呋喃香豆素類(如佛手柑內(nèi)酯、回芹內(nèi)酯、補骨脂內(nèi)酯等)、吡喃香豆素類(如前胡素、花椒樹皮素甲、花椒樹皮素乙等)、異香豆素類(如仙鶴草內(nèi)酯、黑三棱素B、巖白菜素等)及雙香豆素類和其他香豆素類。卓兆蓮等人[12]記述瑞香狼毒地上部分主要含香豆素類化合物，如傘形花內(nèi)酯、西瑞香素、東莨菪素等，其中7,8-二羥基香豆素在瑞香狼毒的葉中含量最多為1.76%。

2 瑞香狼毒中香豆素的分類

香豆素類化合物是瑞香科植物主要生物活性成分之一，現(xiàn)從瑞香狼毒中發(fā)現(xiàn)的香豆素類化合物約有十余種，現(xiàn)介紹3類主要成分。

2.1 簡單香豆素類

包括傘形花內(nèi)酯(umbelliferone)、瑞香內(nèi)酯(daphnetin)及在其7位形成的單糖苷類瑞香苷(daphnin)和一種雙糖苷東莨菪素(scopoletin)等。1985年，前蘇聯(lián)學(xué)者Modonova[13]從瑞香狼毒的地上部分第一次分離并鑒定出傘形花內(nèi)酯、瑞香內(nèi)酯(又譯為瑞香苷、白瑞香素)和西瑞香素(daphnoretin)，同時分離出東莨菪素。馮寶民[14]等人從瑞香狼毒中分離出了新瑞香素、傘形花內(nèi)酯、東莨菪素等化合物，并認(rèn)為新瑞香素為新天然產(chǎn)物。

2.2 呋喃香豆素類

呋喃環(huán)與香豆素母核在7、8位連接形成的角型呋喃香豆素包括牛防風(fēng)素(sphondin)、異佛手柑內(nèi)酯(isobergateo)、茴芹香豆素(pimpinellin),還有一個呋喃環(huán)與香豆素母核在6、7位連接形成的直型呋喃香豆素——異茴芹香豆(isopimpinellin)。1974年，前蘇聯(lián)學(xué)者Tikhomirova[15]最先從瑞香狼毒中發(fā)現(xiàn)牛防風(fēng)素、異佛手柑內(nèi)酯、茴芹香豆素和異茴芹香豆素這四種香豆素。

2.3 雙香豆素類

包括西瑞香素(daphnoretin)、西瑞香素-7-O-葡萄糖苷(chamaejasoside)和異西瑞香素(isodaphnoretin)[16]。楊國紅[17]發(fā)現(xiàn)了一種新香雙豆素，命名為異香豆素B。1994年蒙古學(xué)者Narantuya[18]在瑞香狼毒地上部分發(fā)現(xiàn)一新的雙香豆素苷類化合物——西瑞香素-7-O-葡萄糖苷(chamaejasmoside)，并第一次從瑞香狼毒中分離鑒定出瑞香苷(又稱白瑞香苷)。1996年，劉桂芳等人[19]從瑞香狼毒根中分離得到一新化合物異西瑞香素。

3 瑞香狼毒中香豆素類化合物的生物活性

香豆素類化合物是一種天然產(chǎn)物，自然界中廣泛存在，具抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、降壓等多種生物活性。瑞香狼毒富含香豆素類化合物，抗腫瘤、抗癲癇、抗菌和免疫等藥理作用突出。

3.1 抗腫瘤作用

由于具有酚羥基結(jié)構(gòu)，瑞香素、傘形花內(nèi)酯、東莨菪素作為體內(nèi)天然活性氧自由基清洗劑，能夠預(yù)防腫瘤發(fā)生。有研究者通過對修飾、改造及構(gòu)效關(guān)系研究合成了東莨菪素類似物，通過上調(diào)細(xì)胞凋亡蛋白酶和腫瘤壞死因子等通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[20]。Rajesh[21]等設(shè)計合成了一系列能夠替代羥基的簡單香豆素，通過羥基取代能夠明顯增強香豆素對腫瘤細(xì)胞的抑制活性。周金培等[22-23]以東莨菪素為先導(dǎo)物進行結(jié)構(gòu)修飾，在7位羥基上連接帶有苯環(huán)的側(cè)鏈獲得了抗腫瘤活性明顯高于東莨菪素的化合物；乙酰苯胺類抗炎物質(zhì)拼到東莨菪素7位羥基上,其抗腫瘤活性也有明顯增高。Parameswaran等[24]在4-甲基-7-羥基香豆素7位引入雜環(huán)側(cè)鏈合成了一系列衍生物，對淋巴瘤細(xì)胞DLA和腹水腫瘤細(xì)胞EAC作用較強。有研究報道[25]瑞香素為7,8-二羥基香豆素,不僅可用于血栓閉塞性脈管炎及其他閉塞性血管疾病和冠心病的輔助治療,其還可通過細(xì)胞毒性作用誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化發(fā)揮抗腫瘤作用。楊秀偉[26]等研究發(fā)現(xiàn)牛防風(fēng)素對人白血病細(xì)胞株HL-60細(xì)胞的生長有抑制作用。

3.2 抗癲癇作用

張美妮[27]等人檢測了瑞香狼毒生物活性和毒性成分，發(fā)現(xiàn)丙酮提取物對小鼠最大電休克發(fā)作實驗(MES)、戊四唑驚厥實驗(MET)和電刺激大鼠皮層驚厥閾值(TLS)模型均具有較強的對抗作用，且丙酮毒性低，治療指數(shù)高。靳雋[28]等在張美妮等人研究基礎(chǔ)上進行了深入研究，研究表明，丙酮提取的主要成分為傘形花內(nèi)酯，初步認(rèn)為傘形花內(nèi)酯為治療驚厥的有效成分之一。

3.3 其他藥理作用

呋喃類香豆素多具有細(xì)胞毒性作用，激活的呋喃香豆素與基態(tài)氧結(jié)合后形成的活性氧自由基使蛋白鈍化，可用于銀屑病、白癜風(fēng)和T細(xì)胞淋巴瘤等疾病的治療[29]?；⒍菟亍惢⒍菟鼐哂忻庖哒{(diào)節(jié)的生物活性,傘形花內(nèi)酯和瑞香內(nèi)酯具有抗菌的生物活性[30]。有研究表明[31]西瑞香素對二甲苯誘導(dǎo)的小鼠耳廓腫脹及雞蛋清引起的大鼠足跖腫脹有明顯抑制作用，具有抗炎作用。

《中國土農(nóng)藥志》[32]中有記載，瑞香狼毒很早就用于農(nóng)業(yè)抗病蟲害。張國洲[33]等對瑞香狼毒的殺蟲活性、活性成分及殺蟲機理進行了較為系統(tǒng)深入的研究，發(fā)現(xiàn)了3種生物活性較高的提取物，其中有傘形花內(nèi)酯，傘形花內(nèi)酯對菜粉蝶5齡幼蟲、桃蚜、亞洲玉米螟有較高的生物活性。侯太平[34]發(fā)現(xiàn)瑞香素對農(nóng)業(yè)上幾大重要的蚜蟲都有很高的觸殺作用和較好的拒食作用。

香豆素類化合物為結(jié)晶形固體，多具芳香氣味，有些化合物能隨水蒸氣蒸發(fā)，或能升華，不溶或難溶于水，能溶于有機溶劑[35]。文獻報道[36-37]，有應(yīng)用狼毒棗治療結(jié)核的案例,煎煮時狼毒在鍋里煎煮，大棗在籠屜上蒸。我們認(rèn)為可能因瑞香狼毒中香豆素類化合物經(jīng)過煎煮后升華或揮發(fā)，既能減輕瑞香狼毒的毒性，又能讓其功效得到更好地發(fā)揮，此猜想有待于進一步研究證明。因瑞香狼毒中香豆素化合物具有能揮發(fā)、升華的特性，在提取和成分富集時，需要特定的溫度和條件，尤其是抗腫瘤活性物質(zhì)篩選時，相關(guān)活性香豆素類含量低，其提取、純化工藝亟待建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

綜上，對瑞香狼毒中香豆素類化合物的研究應(yīng)該給予更多的關(guān)注，進一步擴展其研究領(lǐng)域和研究深度。