童秀萍, 雷鑫明, 何 劉

童秀萍, 雷鑫明, 何劉, 義烏市中心醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省義烏市322000

核心提要： 目前國內(nèi)外較多研究發(fā)現(xiàn)阿柏西普聯(lián)合FOLFOX4/FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌具有比較好的療效, 但此類研究樣本量太少且無國內(nèi)對于此類研究的系統(tǒng)性評價(jià)報(bào)道也相對較少, 本研究在國內(nèi)外多項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上, 對于其療效和安全性進(jìn)行Meta分析, 進(jìn)而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù).

0 引言

結(jié)腸癌(colorectal cancer, CRC)在全世界非常常見, 其發(fā)生率僅次于肺癌和肝癌, 每年全世界范圍內(nèi)新增的CRC的病例在100萬以上, 且大約有一半以上的CRC患者在確診時(shí)已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況, 故全世界每年CRC患者的死亡率有逐漸上升的趨勢[1].現(xiàn)隨著人們的保健意識提高, 且伴隨著世界醫(yī)療、衛(wèi)生技術(shù)的發(fā)展,我國針對CRC的診療水平較前有了明顯的提升[2].然而,由于目前人們還缺乏體檢意識, 且早期CRC并無明顯特征性表現(xiàn), 故眾多患者在確診CRC后已經(jīng)處于晚期,且伴多處轉(zhuǎn)移, 此類患者已無法通過手術(shù)根治CRC[3].對于CRC的患者來說, 以往多采用單純化療, 主要以FOLFOX4/FOLFIRI方案為代表, 然而療效往往不盡如人意[4], 近年來, 已有眾多研究發(fā)現(xiàn), 靶向藥物能明顯提高轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)患者的預(yù)后, 其主要包括抗血管內(nèi)皮生長因子(antivascular endothelial growth factor, VEGF)抗體及抗表皮生長因子受體抗體[5].目前國內(nèi)外較多研究發(fā)現(xiàn)阿柏西普聯(lián)合FOLFOX4/FOLFIRI方案治療mCRC具有比較好的療效, 但此類研究樣本量太少且無國內(nèi)對于此類研究的系統(tǒng)性評價(jià)報(bào)道也相對較少, 本研究在國內(nèi)外多項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上, 對于其療效和安全性進(jìn)行Meta分析, 進(jìn)而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù).

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 檢索方法：檢索國內(nèi)外公開數(shù)據(jù)庫, 檢索時(shí)間范圍為2009-01/2019-01.檢索詞主要為：“aflibercept”、“metastatic colorectal cancer”和“阿柏西普”、“結(jié)腸癌”.檢索員至少為2人, 檢索的數(shù)據(jù)庫主要包括：中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、國外數(shù)據(jù)庫PubMed、The Cochrane Library和EMBASE.檢索語種主要為英文和中文并從中多次選擇直至選出最佳的文獻(xiàn).

1.1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所選擇的研究對象必須通過手術(shù)病理標(biāo)本, 腸鏡病理標(biāo)本, 或者影像學(xué)確診為CRC； (2)所選擇的研究對象必須無法手術(shù), 且伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移； (3)所選擇對象需排除其它治療方式.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診對象非初診或者不符合CRC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者； (2)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)； (3)不存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、且以往接受過手術(shù)治療方式的研究對象； (4)樣本量過小, 隨訪時(shí)間過短, 失訪率過高且觀察指標(biāo)過少的研究對象.

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)方法：阿柏西普聯(lián)合FOLFOX4/FOLFIRI為試驗(yàn)組； FOLFOX4/FOLFIRI組為對照組； 兩組患者在一般資料方面如：年齡、性別、病理類型等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 試驗(yàn)組和對照組具有可比性.

1.2.2 結(jié)局指標(biāo)：3年總生存率, 3年無進(jìn)展生存率, 不良反應(yīng)：腹瀉、白細(xì)胞減少、食欲減退、惡心嘔吐等發(fā)生率.

1.2.3 相關(guān)文獻(xiàn)評價(jià)：以Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊為文獻(xiàn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6], 由2名研究者對選中的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和評價(jià)并相互核對, 對于結(jié)論不一致的文獻(xiàn), 通過征求第三方、文獻(xiàn)作者的意見的方式得出最終結(jié)論.評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要包括6個(gè)方面：(1)實(shí)驗(yàn)類型； (2)對于失訪患者的描述情況； (3)對研究對象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測量者采用盲法； (4)隨機(jī)分配方法； (5)分配方案隱藏.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析.采用OR值及其95%CI描述, 采用χ2檢驗(yàn)各研究間異質(zhì)性, 并主要用I2來評價(jià)異質(zhì)性大小.當(dāng)I2＜50%,P＞0.1時(shí), 則提示各研究之間異質(zhì)性較低或者異質(zhì)性不存在, 此時(shí)Meta分析采用固定效應(yīng)模型.然而當(dāng)I2≥50%,P≤0.1時(shí), 則提示異質(zhì)性較高, 此時(shí)Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 最終運(yùn)用漏斗圖進(jìn)行偏倚評價(jià).

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)搜索結(jié)果和文獻(xiàn)、患者基本情況 按照以上關(guān)鍵詞搜索各個(gè)數(shù)據(jù)庫, 得出總文獻(xiàn)361篇, 將所有的重復(fù)文獻(xiàn), 會(huì)議記錄, 系統(tǒng)評價(jià)及綜述剔除后得到文獻(xiàn)19篇,再通過文章標(biāo)題、摘要及全文后最終得到5篇文獻(xiàn)[7-11].實(shí)驗(yàn)組共1362例, 對照組共741例, 4篇文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)方法為隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn), 其余1篇為非隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn).其中3篇文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)為B級, 其余2篇文獻(xiàn)分別為A、C級, 各文獻(xiàn)、患者基本情況分別見表1和表2, 文獻(xiàn)評價(jià)見圖1, 具體搜索過程詳見圖2.

2.2 Meta分析情況

2.2.1 3年總生存率：對實(shí)驗(yàn)組和對照組組間異質(zhì)性檢測得出P＜0.00001,I2= 98%, 存在異質(zhì)性, 則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析, 結(jié)果顯示OR = 0.52, 95%CI：0.35-0.79,P= 0.002, 兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(圖3).

2.2.2 3年無進(jìn)展生存率：對實(shí)驗(yàn)組和對照組組間異質(zhì)性檢測得出P＜0.00001,I2= 98%, 存在異質(zhì)性, 則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析, 結(jié)果顯示OR = 0.63, 95%CI：0.45-0.89,P= 0.008, 兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(圖4).

2.2.3 不良反應(yīng)比較：對實(shí)驗(yàn)組和對照組組間異質(zhì)性檢測得出P＜0.00001,I2= 85%, 存在異質(zhì)性, 則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析, 結(jié)果顯示OR = 0.58, 95%CI：0.40-0.84,P= 0.004, 兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).常見的不良反應(yīng)主要包括：腹瀉、白細(xì)胞減少、食欲減退、惡心嘔吐.Meta分析提示：實(shí)驗(yàn)組中以上不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于對照組, 兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(圖5-9).

2.2.4 發(fā)表偏倚評價(jià)：各個(gè)研究漏斗圖顯示散點(diǎn)基本對稱并且呈倒漏斗狀分布, 故漏斗圖提示無偏倚(圖10).

3 討論

CRC發(fā)病率僅次于肺癌及肝癌, 在全世界非常常見, 目前全球每年新增的確診CRC的人數(shù)在120萬左右, 然而由于國內(nèi)人們體檢意識不強(qiáng), 且CRC早期并無明顯特異性臨床表現(xiàn), 僅僅表現(xiàn)為排便習(xí)慣改變, 故很多患者在確診為CRC時(shí)已經(jīng)處于晚期[12].以往晚期CRC的治療方案以化療為主, 其一線治療方案主要為FOLFOX4及FOLFIRI化療方案, 但其療效往往不佳且副作用大, 現(xiàn)越來越多研究發(fā)現(xiàn), 腫瘤的生長, 轉(zhuǎn)移與腫瘤內(nèi)新生血管的形成有著密切的關(guān)系, 且抗血管生成藥物的廣泛應(yīng)用給眾多CRC的患者帶來福音[13].

阿柏西普作為抗腫瘤血管生成藥物的代表藥物之一, 是一種基因重組的、可溶的、完全性人源化VEGF受體(VEGF receptor, VEGFR)融合蛋白.目前阿柏西普在國外應(yīng)用非常廣泛, 主要應(yīng)用于眼科和CRC兩大領(lǐng)域, 美國FDA和EMA于2012年批準(zhǔn)阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI治療對于奧沙利鉑耐藥的mCRC患者的治療,目前仍有大量的相關(guān)研究正在進(jìn)展當(dāng)中.

阿柏西普具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用.由IgG1的Fc段和VEGFR的胞外結(jié)構(gòu)域融合形成的一種基因重組的可溶性VEGFR融合蛋白, Khayat等[14]進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn), 阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌具有良好的安全性和療效, 其中接受阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI方案治療的患者中位治療疾病控制率為13%, 周期數(shù)為12, 明顯好于FOLFIRI組.Van Cutsem等[12]進(jìn)行了有關(guān)一項(xiàng)阿柏西普聯(lián)Ⅰ期研究, 此研究實(shí)驗(yàn)組用阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI方案治療, 對照組用單純FOLFIRI治療, 發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者的疾病控制率為75%, 實(shí)驗(yàn)組患者的中位治療周期為10, 實(shí)驗(yàn)組患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間為7.59 mo(95%CI：2.33-9.59), 而中位無進(jìn)展生存期明顯長于單純FOLFIRI治療晚期結(jié)直腸癌的患者(2.5-5.1 mo)[15-17].在Yoshino等[15]研究的一項(xiàng)有關(guān)阿柏西普的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中共1226例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者入組.將所有入組患者按1：1隨機(jī)分配到阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI組和安慰劑聯(lián)合FOLFIRI組, 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn), 實(shí)驗(yàn)組較對照組中位總生存、無進(jìn)展生存時(shí)間明顯延長(13.50 mo：12.06 mo； HR = 0.817, 95%CI：0.713-0.937,P=0.0032； 6.90 mo：4.67 mo； HR = 0.758, 95%CI：0.661-0.869,P＜0.0001).實(shí)驗(yàn)組的腫瘤總緩解率較對照組明顯提高(19.8%：11.1%,P＜0.001).此項(xiàng)研究結(jié)果為阿柏西普應(yīng)用于mCRC患者提供了有力的臨床證據(jù).但目前國內(nèi)關(guān)于此藥物的療效及安全性研究仍然較少, 本研究在國內(nèi)外研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行Meta分析, 進(jìn)而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù)[18].

表1 文獻(xiàn)基本情況

表2 患者基本情況

圖1 各文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)圖.

圖2 文獻(xiàn)搜索流程圖.

圖3 3年總生存率比較.

圖4 3年無瘤生存率比較.

圖5 不良反應(yīng)比較.

圖6 腹瀉比較.

圖7 白細(xì)胞減少比較.

圖8 食欲減退比較.

圖9 惡心嘔吐比較.

本研究共納入5篇文獻(xiàn), 實(shí)驗(yàn)組共1812例研究對象,對照組共1733例研究對象, Meta分析結(jié)果表明：在3年總生存率和3年無瘤生存率方面, 實(shí)驗(yàn)組患者的生存率高于對照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).在不良反應(yīng)方面, 實(shí)驗(yàn)組患者發(fā)生率低于對照組患者, 二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).筆者認(rèn)為阿伯西普療效高的原因主要有以下方面, 有研究認(rèn)為, 阿伯西普主要通過抑制腫瘤血管細(xì)胞的生成進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制, 進(jìn)而促進(jìn)其凋亡, 從而提高患者的總生存率和無進(jìn)展生存率.另一種研究認(rèn)為可能與藥物的劑量相關(guān), 較單純使用FOLFOX4/FOLFIRI方案的劑量更佳, 故治療效果較好,但具體的機(jī)制仍然需要進(jìn)一步的研究.

綜上所述, 阿柏西普對于難治性mCRC的治療具有良好的療效和較高的安全性.但由于此次研究文獻(xiàn)數(shù)目少, 大部分研究的質(zhì)量為B級或C級, 且無法對每一篇文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步的亞組分析, 因此希望將來有更多的多中心、雙盲、大樣本、隨訪時(shí)間長、隨機(jī)的對照實(shí)驗(yàn)的出現(xiàn)為臨床醫(yī)師提供重要指導(dǎo)[19].

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

圖10 各個(gè)研究的漏斗圖.A：3年總生存率研究比較漏斗圖； B：3年無瘤生存率研究比較漏斗圖； C：不良反應(yīng)研究比較漏斗圖； D：腹瀉研究比較漏斗圖； E：白細(xì)胞減少研究比較漏斗圖； F：血小板減少癥研究比較漏斗圖； G：食欲減退研究比較漏斗圖.

目前國內(nèi)外較多研究發(fā)現(xiàn)阿柏西普聯(lián)合FOLFOX4/FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)具有比較好的療效, 本研究在國內(nèi)外多項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上, 對于其療效和安全性進(jìn)行Meta分析, 進(jìn)而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù).

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

本研究旨在運(yùn)用Meta分析的研究方法系統(tǒng)性評價(jià)阿柏西普治療mCRC中的治療效果和安全性, 進(jìn)而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù).

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

本研究主要的目標(biāo)在于通過搜集國內(nèi)外大量文獻(xiàn), 評價(jià)阿柏西普在治療mCRC中的治療效果和安全性比較進(jìn)行Meta分析, 進(jìn)而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù).進(jìn)而對于臨床醫(yī)師在治療CRC的患者上提供重要的參考.

實(shí)驗(yàn)方法

檢索2009-01/2019-01阿柏西普聯(lián)合FOLFOX4/FOLFIRI方案治療mCRC的對照試驗(yàn), 包括：中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、The Cochrane Library和EMBASE, 以Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊為文獻(xiàn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對于文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià), 對于所篩選的文獻(xiàn)用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析, 95%可信區(qū)間估計(jì).

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本研究共納入5篇文獻(xiàn), Meta分析結(jié)果表明：實(shí)驗(yàn)組患者在3年總生存率和3年無進(jìn)展生存率方面的生存率高于對照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR = 0.52, 95%CI：0.35-0.79,P= 0.002； OR = 0.63, 95%CI：0.45-0.89,P= 0.008).實(shí)驗(yàn)組患者在總不良反應(yīng)方面的發(fā)生率低于對照組患者, 二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR = 0.58, 95%CI：0.40-0.84,P=0.004), 腹瀉、白細(xì)胞減少、食欲減退、惡心嘔吐發(fā)生率均低于對照組, 二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

阿柏西普聯(lián)合FOLFOX4/FOLFIRI方案治療mCRC較FOLFOX4/FOLFIRI治療mCRC的效果好且安全性較高.

展望前景

希望將來有更多的多中心、雙盲、大樣本、隨訪時(shí)間長、隨機(jī)的對照實(shí)驗(yàn)的出現(xiàn), 為臨床醫(yī)師提供重要指導(dǎo).