朱廣輝, 桑毅婷, 李 杰

朱廣輝, 桑毅婷, 李杰, 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科 北京市100053

核心提要： 胃腸道微生態(tài)與胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療關(guān)系密切.中醫(yī)藥可以通過(guò)改善胃腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)、保護(hù)胃腸道黏膜屏障、防止菌群移位、增強(qiáng)胃腸黏膜免疫功能等多途徑調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)防治胃腸道腫瘤具有重要意義, 希冀為中醫(yī)藥抗腫瘤研究提供新策略.

0 引言

人體具有復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng), 主要由細(xì)菌組成, 同時(shí)也包括病毒、真菌及其它微生物, 附著于器官黏膜表面,其中腸道內(nèi)的細(xì)菌包含500-1000個(gè)不同種屬[1], 由于胃內(nèi)的強(qiáng)酸環(huán)境會(huì)抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)和增殖, 因此胃內(nèi)細(xì)菌的數(shù)量(102-4CFU/mL)明顯低于結(jié)腸(1010-12CFU/mL)等其它部位[2].生理情況下, 胃腸道內(nèi)菌群形成動(dòng)態(tài)平衡的微生態(tài)環(huán)境, 參與消化、代謝、免疫調(diào)節(jié)及維護(hù)黏膜防御等功能[3].

Li等[4]及Perez-Chanona等[5]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)胃腸道微生態(tài)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用, 并且在多種抗腫瘤手段中, 良好的胃腸道微生態(tài)在提高療效方面不可或缺.有效調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)可以對(duì)胃腸道腫瘤起到干預(yù)作用.結(jié)合現(xiàn)代研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)：調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)是中醫(yī)藥發(fā)揮作用的重要機(jī)制之一[6,7].此外, 陳潤(rùn)澤等[8]研究還發(fā)現(xiàn)胃腸道菌群可通過(guò)編碼多種活性酶, 影響中藥組分中的非碳水化合物小分子與碳水化合物在消化道中的代謝過(guò)程, 并且經(jīng)菌群代謝轉(zhuǎn)化后的成份可豐富藥物療效.故探究中醫(yī)藥調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)對(duì)治療胃腸道惡性腫瘤具有重要的意義.

1 胃腸道微生態(tài)與胃腸道惡性腫瘤的相關(guān)性

胃腸道微生態(tài)平衡的維持對(duì)胃腸道起到保護(hù)作用, 良好的胃腸道微生態(tài)可以幫助機(jī)體建立完整的多重屏障體系[9], 包括完整的上皮連接以及黏膜層、監(jiān)視微生物入侵的免疫系統(tǒng)、適合的胃內(nèi)pH值等[10].近年的研究顯示胃腸道微生態(tài)失衡與胃腸道惡性腫瘤之間存在關(guān)聯(lián)性[4,11].

1.1 胃腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)改變伴隨胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生 隨著胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生, 胃腸道微生態(tài)發(fā)生失衡, 菌群出現(xiàn)種類及數(shù)量的改變.Ferreira等[12]對(duì)比分析胃癌患者與慢性胃炎患者的胃部菌群, 發(fā)現(xiàn)胃癌患者的胃部菌群多樣性降低, 螺桿菌屬豐度降低, 而其它特定腸道共生菌(包括梭桿菌門、厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門等)的豐度增加、亞硝化細(xì)菌顯著增多, 提示胃部菌群的種屬及生理活性不同, 從而介導(dǎo)局部發(fā)生不同程度的炎癥反應(yīng)甚至惡化病變.當(dāng)胃中存在幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)群時(shí), 胃癌患者和腸上皮化生、慢性胃炎患者相比, 變形菌和螺桿菌明顯降低, 而桿菌和鏈球菌類明顯升高[13].Tsoi等[14]通過(guò)研究分析128例大腸癌患者的糞便樣本及259例大腸癌患者黏膜微生物群的宏基因組, 證實(shí)了腸道微生態(tài)失調(diào)與大腸癌的相關(guān)性, 并且發(fā)現(xiàn)厭氧消化鏈球菌在大腸癌患者糞便及黏膜中表達(dá)水平升高.大腸癌發(fā)生時(shí), 腸道菌群穩(wěn)定性明顯降低而多樣性增加, Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn)癌組織和癌旁組織的菌群結(jié)構(gòu)相類似.

1.2 胃腸道菌群通過(guò)代謝產(chǎn)物促進(jìn)胃腸道惡性腫瘤發(fā)展 胃腸道菌群通過(guò)代謝產(chǎn)物對(duì)胃腸道環(huán)境具有調(diào)節(jié)作用, 當(dāng)胃腸道黏膜發(fā)生惡變時(shí), 菌群的代謝產(chǎn)物對(duì)腫瘤組織也會(huì)產(chǎn)生影響.Smith等[16]發(fā)現(xiàn)正常腸道菌群在發(fā)酵膳食纖維時(shí)可產(chǎn)生丁酸, 其在誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cell, Treg)的擴(kuò)增、抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生等方面具有明顯作用, 并可以誘導(dǎo)組蛋白乙?；? 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖, 從而對(duì)胃腸道腫瘤具有抑制作用[17].然而, 結(jié)腸癌患者的胃腸道中產(chǎn)生抑癌代謝物的細(xì)菌(如產(chǎn)丁酸菌)比健康人減少, 而產(chǎn)毒細(xì)菌則增多, 其代謝產(chǎn)物水平也隨之升高[18].Tegtmeyer等[19]和Hatakeyama等[20]研究發(fā)現(xiàn)H.pylori誘發(fā)胃癌可能與其分泌的蛋白酶及其毒力因子有關(guān)：H.pylori可分泌稱作HtrA的蛋白酶, 進(jìn)而切割緊密連接蛋白、閉合蛋白及上皮鈣黏蛋白, 使胃上皮細(xì)胞保護(hù)層破壞,H.pylori毒力因子之一的細(xì)胞毒素相關(guān)抗原A(cytotoxin-associated gene A, CagA)進(jìn)入宿主細(xì)胞中, 在宿主激酶的作用下獲得酪氨酸磷酸化, 干擾信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞極性、炎癥、增殖及凋亡, 增加胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn).Arkan[21]研究發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌分泌的黏附素與E-鈣黏蛋白可發(fā)生結(jié)合, 從而使結(jié)直腸癌細(xì)胞內(nèi)的β-連環(huán)蛋白得到激活, 介導(dǎo)炎癥發(fā)生, 而炎癥繼而加劇胃腸道微生態(tài)失衡, 加之由癌癥會(huì)引起胃腸道黏膜屏障損壞, 有害微生物可轉(zhuǎn)移入腫瘤組織, 進(jìn)一步增加了腫瘤組織中炎癥細(xì)胞因子的表達(dá), 從而使病情進(jìn)展[22].

腸道菌群產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物可以對(duì)胃腸道黏膜上皮細(xì)胞DNA造成損傷, 引起基因突變或誘發(fā)染色體不穩(wěn)定性, 導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展.腸道內(nèi)多數(shù)革蘭陰性菌可產(chǎn)生細(xì)胞致死性腫脹毒素(cytolethal distending toxin, CDT), 擔(dān)任脫氧核苷酸酶的角色, 損傷宿主成纖維細(xì)胞的第9號(hào)染色體斷臂cⅡ基因, 同時(shí)阻礙該基因的修復(fù), 可導(dǎo)致結(jié)直腸癌[23].此外, 腸桿菌能產(chǎn)生活性氧、活性氮、精胺氧化酶等多種有毒代謝產(chǎn)物, 誘導(dǎo)胃腸黏膜細(xì)胞DNA損傷, 進(jìn)而誘發(fā)胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生[24].

1.3 胃腸道微生態(tài)參與免疫調(diào)節(jié)影響胃腸道惡性腫瘤 胃腸道微生態(tài)參與調(diào)節(jié)免疫環(huán)境, 有益菌群可誘導(dǎo)免疫T細(xì)胞和B細(xì)胞活化, 促進(jìn)機(jī)體免疫應(yīng)答[25,26].另外, 某些胃腸道內(nèi)菌群還可通過(guò)誘導(dǎo)免疫, 促進(jìn)炎癥反應(yīng)形成,對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響, Geis等[27]研究表明產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌可使Treg細(xì)胞擴(kuò)增、IL-17分泌, 促使炎癥反應(yīng)發(fā)生, 小鼠可發(fā)生早期結(jié)腸腫瘤； 并且, 腸毒素脆弱擬桿菌可誘導(dǎo)骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)分化, 促進(jìn)其向癌組織聚集, 抑制T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng), 促進(jìn)胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生.但Deng等[28]還發(fā)現(xiàn)脆弱擬桿菌可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能, 并促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1表型極化, 促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)的發(fā)生.細(xì)胞因子IL-17主要由Th17細(xì)胞分泌, 也可由其它多種免疫抑制細(xì)胞(如MDSCs、腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞等)分泌, 其可通過(guò)多種途徑促進(jìn)腫瘤發(fā)生.當(dāng)胃腸道菌群發(fā)生失調(diào), 可通過(guò)激活TLR-MyD88信號(hào)通路, 使腸道上皮細(xì)胞內(nèi)的IL-17水平高表達(dá), 抗凋亡分子Bcl-2和Bcl-xL水平也隨之升高, 使腸道上皮細(xì)胞凋亡發(fā)生抑制, 促進(jìn)腫瘤發(fā)生[29].近年來(lái), 免疫治療逐漸應(yīng)用于胃腸道惡性腫瘤的治療中, Routy等[30]及Dai等[31]研究表明胃腸道內(nèi)菌群可對(duì)腫瘤的免疫治療效果產(chǎn)生影響, 并可預(yù)測(cè)和改善免疫療法不良反應(yīng).

此外, 有菌群可以通過(guò)激活免疫細(xì)胞釋放促炎因子, 進(jìn)而加快5-HT攝取、降低5-HT受體表達(dá), 使5-HT信號(hào)減弱, 導(dǎo)致患者抑郁情緒的發(fā)生[32].崔嫻淑等[33]研究證明抑郁情緒與胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性.

1.4 胃腸道微生態(tài)影響胃腸道惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移 維持胃腸道微生態(tài)平衡在防止胃腸道惡性腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移方面也擔(dān)任著重要的角色.閆世賢等[34]研究發(fā)現(xiàn)H.pylori可能通過(guò)誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞合成更多的Eph A2和Ephrin A1,從而抑制E-cadherin蛋白的表達(dá), 使胃癌細(xì)胞通過(guò)淋巴系統(tǒng)發(fā)生轉(zhuǎn)移.Mima等[35]研究發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌明顯富集于患者胃腸道腫瘤組織中, 其豐度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān).

2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)防治胃腸道腫瘤

中醫(yī)強(qiáng)調(diào)的整體觀與微生態(tài)理論強(qiáng)調(diào)的平衡與協(xié)調(diào)相一致[36].中醫(yī)藥微生態(tài)學(xué)作為一門新學(xué)科, 將中醫(yī)藥的發(fā)展與微生態(tài)理論相結(jié)合[37].中藥可通過(guò)扶植有益菌、抑制致病菌及細(xì)菌移位的綜合作用來(lái)調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)[38].

2.1 中醫(yī)藥通過(guò)多途徑調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)以防治胃腸道惡性腫瘤

2.1.1 中醫(yī)藥改善胃腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)：胃腸道微生態(tài)正常作用的實(shí)現(xiàn)依賴于其結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)平衡, 即菌群數(shù)量及種類的維持, 當(dāng)平衡被打破, 胃腸道微生態(tài)發(fā)生變化, 從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展.中醫(yī)藥可以通過(guò)恢復(fù)與維持其平衡, 達(dá)到干預(yù)腫瘤的目的.龔夢(mèng)鵑等[39]采用16S rRNA高通量測(cè)序技術(shù)分析藿香正氣口服液對(duì)大鼠腸道菌群的影響, 發(fā)現(xiàn)藿香正氣口服液可以促進(jìn)有益菌恢復(fù)和抑制致病菌的生長(zhǎng), 從而對(duì)菌群產(chǎn)生具有抵抗氧化應(yīng)激反應(yīng)等作用的短鏈脂肪酸、維持腸黏膜屏障功能及降低炎癥反應(yīng)等方面產(chǎn)生影響.于亞男[40]研究分析小檗堿改善腸道菌群紊亂及干預(yù)腸道惡性腫瘤的作用機(jī)制, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)小檗堿可抑制調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu), 降低具核梭桿菌的致腫瘤生成作用, 并且Liu等[41]發(fā)現(xiàn)小檗堿還可抑制脂多糖誘導(dǎo)的Toll-樣受體4/腫瘤壞死因子-α活化和信號(hào)傳導(dǎo), 從而減少腸道惡性腫瘤發(fā)生率.Xu等[42]研究發(fā)現(xiàn)黃芪能顯著增加雙歧桿菌、布氏桿菌、梭狀芽孢桿菌的豐度, 逆轉(zhuǎn)腸道微生物群比例失衡, 達(dá)到優(yōu)化腸道微環(huán)境的目的.

2.1.2 中醫(yī)藥保護(hù)胃腸道黏膜屏障, 防止菌群移位：胃腸道菌群及其分泌的毒素或代謝產(chǎn)物可以穿越被破壞的胃腸道黏膜屏障, 進(jìn)入無(wú)菌組織或器官, 從而發(fā)生菌群移位.有效保護(hù)胃腸道黏膜屏障, 可以起到干預(yù)菌群移位的目的.劉翠英等[43]觀察參苓白術(shù)散對(duì)小鼠腸黏膜緊密連接及MLCK/MLC通路的影響, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散可以升高Occludin蛋白表達(dá)水平, 降低P65、MLCK、P-MLC等蛋白的表達(dá)水平, 提示通過(guò)抑制MLCK/MLC通路的激活調(diào)控腸道緊密連接蛋白, 從而達(dá)到保護(hù)胃腸道黏膜屏障的作用.雷金艷等[44]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn), 鮮生地可以有效降低大鼠腸道生物屏障及機(jī)械屏障功能的損傷程度, 并可促進(jìn)已經(jīng)損傷的黏膜組織盡快恢復(fù).Luo等[45]研究發(fā)現(xiàn)白芨能降低減輕大鼠腸上皮組織的損傷程度, 具有保護(hù)腸上皮屏障的作用.王曉兵等[46]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)中藥方劑(金銀花、梔子、白芍、茵陳、枳實(shí)、丹參、生大黃、澤瀉、廣木香)可以明顯降低AMS、DAO、D-乳酸等腸道黏膜屏障指標(biāo)水平.

2.1.3 中醫(yī)藥增強(qiáng)胃腸黏膜免疫功能：胃腸道菌群與腸道黏膜免疫之間相互作用, 胃腸道菌群促進(jìn)或增強(qiáng)腸內(nèi)外免疫功能形成, 腸道免疫也會(huì)反作用于腸道菌群.腸道菌群可刺激sIgA分泌及黏蛋白的表達(dá), 從而達(dá)到促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞發(fā)育、防止細(xì)胞凋亡的目的, 抑制腸道病原菌的定植, 促進(jìn)免疫應(yīng)答的產(chǎn)生[47]； 而sIgA分泌減少可導(dǎo)致細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng), 直接影響腸道菌群的組成及功能.另外, 胃腸道微生物還可以通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸促進(jìn)Treg的形成[48].故增強(qiáng)胃腸道黏膜免疫功能, 可有效抑制胃腸道微生態(tài)失衡的發(fā)生, 降低胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生率.侯洪濤等[49]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過(guò)增加腸道sIgA水平及改善腸黏膜氧化應(yīng)激狀態(tài), 減輕疾病造成的腸黏膜屏障損傷.藺曉源等[50]和劉杰民等[51]研究發(fā)現(xiàn)健脾益腸散(黃芪、焦白術(shù)、太子參、木香、白豆蔻、敗醬草等)可以降低大鼠結(jié)腸組織中CD40蛋白及其mRNA、熱休克蛋白70(heat shock protein 70, HSP70)蛋白及其mRNA的表達(dá)水平, 從而對(duì)大鼠腸黏膜起到了免疫保護(hù)作用, 降低了腸黏膜的病變程度.

2.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)防治胃腸道惡性腫瘤的臨床定位

2.2.1 改善癌前病變狀態(tài), 預(yù)防腫瘤發(fā)生：世界衛(wèi)生組織早在1978年就將慢性萎縮性胃炎定為胃癌的癌前狀態(tài),H.pylori感染是公認(rèn)引起慢性萎縮性胃炎最重要的原因之一, 其可以促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞凋亡, 進(jìn)而刺激上皮細(xì)胞增殖或胃黏膜萎縮, 導(dǎo)致胃癌的發(fā)生[52,53], 有效根除H.pylori可防止胃黏膜萎縮和腸化生進(jìn)一步發(fā)展, 并有可能得到逆轉(zhuǎn)[54], 預(yù)防腫瘤的發(fā)生.目前有大量研究顯示中醫(yī)藥可以在根治H.pylori感染方面發(fā)揮作用.王紅妹[55]探究西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合菌蒲萸連方(煅瓦楞子15 g、蒲公英15 g、黨參20 g、烏梅20 g、黃連0.3 g、猴頭菌0.3 g、制吳茱萸0.3 g)對(duì)H.pylori感染的干預(yù)情況, 結(jié)果顯示觀察組(西藥+中藥)的臨床有效率及H.pylori根除率(94.12%, 91.18%)高于對(duì)照組(西藥)(75.76%, 72.73%)(P＜0.05), 復(fù)發(fā)率(8.82%)低于對(duì)照組(27.72)(P＜0.05), 且不良反應(yīng)降低(P＜0.05).韓翠寧等[56]觀察分析健脾通絡(luò)湯(大棗10 g、炒白芍15 g、丹參20 g、黃連5 g、蜜甘草6 g、法半夏10 g、茯苓20 g、砂仁5 g等)輔助治療脾胃虛寒型H.pylori陽(yáng)性慢性萎縮性胃炎患者的臨床療效, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組(西藥+中藥)的總有效率(96.67%)優(yōu)于對(duì)照組(西藥)(76.67%)(P＜0.05), 且治療組患者病理組織積分改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組患者(P＜0.05), 有效防止了惡變的發(fā)生.

我國(guó)專家共識(shí)[57]將包括腺瘤(包括鋸齒狀腺瘤)、腺瘤病(家族性腺瘤性息肉病以及非家族性腺瘤性息肉病)以及炎癥性腸病相關(guān)的異型增生定義為結(jié)直腸癌前病變.于鑫等[58]分析單純腺瘤和增生性息肉及腺瘤患者體內(nèi)腸道菌群的變化, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)腺瘤患者腸道內(nèi)的牙周病致病菌豐富度上升、益生菌豐富度下降, 良性病變患者腸道內(nèi)的某些益生菌豐富度發(fā)生變化, 故提示可通過(guò)干預(yù)腸道微生態(tài)以改善癌前病變狀態(tài), 達(dá)到預(yù)防腸惡性腫瘤的目的.張旖晴等[59]觀察溫腎健脾方(黨參15 g、當(dāng)歸15 g、白術(shù)10 g、升麻10 g、附子10 g、大黃10 g)灌腸對(duì)于結(jié)腸息肉術(shù)后再發(fā)的預(yù)防效果及其對(duì)腸道菌群的影響, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率(86.54%)顯著由于對(duì)照組(67.50%)(P＜0.05)； 并且觀察組患者腸道內(nèi)腸球菌、大腸桿菌菌落計(jì)數(shù)均低于對(duì)照組, 雙歧桿菌、乳酸桿菌菌落計(jì)數(shù)高于對(duì)照組(P＜0.05)； 截止復(fù)查日, 觀察組未見息肉復(fù)發(fā), 對(duì)照組有3例復(fù)發(fā).

2.2.2 聯(lián)合西醫(yī)抗腫瘤治療手段, 改善癥狀, 提高生活質(zhì)量：中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)抗腫瘤治療手段, 可在調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)以增強(qiáng)療效、改善患者生活質(zhì)量等方面發(fā)揮作用, 為患者所接受.

中醫(yī)藥對(duì)胃腸道惡性腫瘤患者圍手術(shù)期的干預(yù), 可通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)發(fā)揮作用.黃河[60]分析中藥通腑湯(生大黃30 g、芒硝10 g、厚樸15 g、炒枳實(shí)15 g)在術(shù)前進(jìn)行腸道準(zhǔn)備對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后腸道菌群的影響, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后的中藥干預(yù)組患者腸道中的雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌種的減少量及大腸桿菌、葡萄球菌等致病菌增多量均低于對(duì)照組, 中藥進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備可有效維持腸道菌群平衡, 減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生.魏俊等[61]觀察甘草瀉心湯(炒黨參30 g、大棗30 g、炙甘草12 g、炒黃芩9 g、制半夏9 g, 干姜6 g、炒黃連3 g)對(duì)胃腸道腫瘤患者術(shù)后腸道菌群失調(diào)的影響, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組(手術(shù)+中藥)患者的腸道菌群總失調(diào)率(5.88%)顯著低于對(duì)照組(手術(shù))(23.53%)(P＜0.05)； 下床活動(dòng)時(shí)間及住院時(shí)間分別較對(duì)照組顯著縮短(P＜0.05), 說(shuō)明甘草瀉心湯可改善腫瘤手術(shù)造成的胃腸道微生態(tài)失衡, 并有效降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生.

此外, 中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)放化療造成的胃腸道微生態(tài)失衡, 可以降低副反應(yīng)的發(fā)生, 增加患者對(duì)放化療的耐受程度, 提高放化療的效果.吳娟等[62]探討中藥健脾養(yǎng)胃方(黨參15 g、麩炒白術(shù)10 g、茯苓10 g、山藥15 g、薏苡仁20 g、陳皮6 g等)加減聯(lián)合胃癌化療的腸道微生態(tài)學(xué)機(jī)制, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)能夠有效逆轉(zhuǎn)化療導(dǎo)致的腸道菌群變化, 降低了化療所致惡心、嘔吐等反應(yīng)的發(fā)生率.海艷潔等[63]研究健脾滲濕湯(黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、山藥、扁豆、蓮肉、薏苡仁等)對(duì)晚期大腸癌化療患者腸道微生態(tài)的影響, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純FOLFOX4方案化療相比, 中藥聯(lián)合干預(yù)能通過(guò)顯著增加雙歧桿菌、乳桿菌的數(shù)量, 患者的泄瀉癥狀明顯改善.在胃腸道微生態(tài)與放療之間相互作用方面的研究,發(fā)現(xiàn)菌群對(duì)放療產(chǎn)生的輻射比較敏感, 與放療產(chǎn)生的副作用之間存在相關(guān)性[64], 其中關(guān)于放療引起放射性腸炎方面的研究較為多見[65].放射性腸炎發(fā)生時(shí)往往伴隨著腸道菌群的失調(diào)[66], 在放療期間對(duì)患者加用益生菌能明顯使放射性腸炎的發(fā)生率降低[67], 腸道內(nèi)菌群亦可通過(guò)分泌抗氧化物以減輕放射性腸炎[68].有動(dòng)物研究[69]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)糞便移植治療后發(fā)生腸道菌群改變的小鼠在進(jìn)行放射干預(yù)后存活率更高, 并且毒性反應(yīng)相對(duì)較弱.雷妙[70]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)固腸止瀉方(生黃芪、生白術(shù)、白茯苓、炒白芍、山藥、荷葉、白頭翁等)聯(lián)合應(yīng)用治療急性放射性腸炎, 對(duì)比單用慶大霉素及地塞米松等西藥更加有效.李媛[71]進(jìn)行參苓白術(shù)散加味口服聯(lián)合保留灌腸(蒙脫石散+地塞米松)治療急性放射性腸炎的臨床觀察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用在改善患者臨床癥狀、促進(jìn)腸道黏膜損傷恢復(fù)等方面均優(yōu)于單用西藥.

3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)的用藥特點(diǎn)剖析

中醫(yī)藥以整體觀及辨證論治為主要原則, 整體觀強(qiáng)調(diào)“天-地-人”的對(duì)立及依存, “辨證”為中醫(yī)藥干預(yù)疾病的中心環(huán)節(jié), 概括疾病病理變化的本質(zhì).近年來(lái), 有相關(guān)研究顯示胃腸道微生態(tài)與中醫(yī)證型存在相關(guān)性[72].

3.1 胃腸道微生態(tài)失衡相關(guān)的中醫(yī)證型 脾主運(yùn)化, 脾虛則見納差、便溏、消瘦等消化功能障礙的癥狀, 進(jìn)而導(dǎo)致胃腸道內(nèi)菌群失調(diào)、微生態(tài)失衡, 而腸道菌群的失調(diào)又會(huì)影響飲食受納, 加重脾虛癥狀, 形成惡性循環(huán).李星等[73]通過(guò)檢索文獻(xiàn)探討胃癌的中醫(yī)證型特點(diǎn),發(fā)現(xiàn)脾胃氣虛、脾胃虛寒等證型出現(xiàn)頻次排名靠前.劉靜等[74]通過(guò)文獻(xiàn)檢索亦發(fā)現(xiàn)腸癌證型以脾虛證最多見.脾虛證與胃腸道微生態(tài)改變關(guān)系密切, 劉佳等[75]采用分子技術(shù)聚類分析了脾虛患者糞便的基因指紋特征,結(jié)果發(fā)現(xiàn)脾虛證患者的腸道菌群指紋圖譜發(fā)生了明顯變化.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[76]亦顯示脾虛證模型鼠造模后腸道菌群出現(xiàn)紊亂其多樣性指數(shù)顯著降低, 但經(jīng)過(guò)健脾益氣中藥四君子湯治療后, 腸道內(nèi)菌群可恢復(fù)正常.

另外, 有學(xué)者[77]認(rèn)為胃腸道微生態(tài)失衡與中焦?jié)駸嶙C(脾胃濕熱證)存在共同的發(fā)病基礎(chǔ).程明等[78]研究表明, 胃黏膜中H.pylori與乳酸桿菌數(shù)量改變及其相互作用所引起的微生態(tài)失衡與脾胃濕熱證的發(fā)生存在相關(guān)性.

以上研究提示：胃腸道微生態(tài)失衡與脾虛證、濕熱證密切相關(guān).

3.2 調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)的主要治則及代表方藥 陳彬等[79]探討健脾解毒方(黨參、生黃芪、生白術(shù)、豬苓、薏苡仁、八月札、野葡萄藤、紅藤等)對(duì)脾虛荷瘤鼠移植瘤的抑制作用及腸道菌群的調(diào)節(jié)作用, 并分析兩者之間的相關(guān)性, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)脾虛組小鼠腸道菌群中擬桿菌門顯著增多、厚壁菌門顯著減少, 存在明顯的菌群失調(diào)現(xiàn)象,經(jīng)中藥干預(yù)后可得到明顯改善, 并認(rèn)為健脾解毒方抑制脾虛荷瘤鼠皮下瘤生長(zhǎng)、提高CD4+/CD8+比例、減少炎癥因子IL-17分泌等作用可能與其改善脾虛小鼠的腸道菌群失調(diào)相關(guān).有大量研究[80]發(fā)現(xiàn)健脾類中藥含有多糖類、黃酮類、生物堿類等多種生物活性成分, 可從扶植有益菌生長(zhǎng)、抑制有害菌生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力、保護(hù)腸道黏膜等多方面調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài), 并且胃腸道菌群可以幫助健脾類中藥有效成分降解, 被機(jī)體吸收.

另外, 清熱祛濕中藥可以抑制胃腸道的有害菌群、調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)來(lái)發(fā)揮治療作用：如黃連是治療濕熱證的經(jīng)典中藥, 有動(dòng)物研究[81]發(fā)現(xiàn)黃連素可以調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)、減少腸道內(nèi)毒素含量和改善腸黏膜屏障的功能.

結(jié)合以上研究顯示：中醫(yī)藥調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)可以健脾和胃、清熱祛濕為主要治則.常見的健脾和胃中藥有黨參、黃芪、茯苓、白術(shù)、山藥、薏苡仁、白扁豆等, 代表方有四君子湯、補(bǔ)中益氣湯、參苓白術(shù)散等.常見的清熱祛濕中藥有黃連、蒼術(shù)、白頭翁、苦參、茵陳蒿等, 代表方有八正散、二妙散、茵陳蒿湯等.

4 結(jié)論

大量研究顯示：胃腸道微生態(tài)與胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切.中醫(yī)藥調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)以干預(yù)胃腸道惡性腫瘤的途徑包括改善胃腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)、保護(hù)胃腸道黏膜屏障、防止菌群移位、增強(qiáng)胃腸黏膜免疫功能等.臨床觀察發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)在改善癌前階段及聯(lián)合現(xiàn)代抗腫瘤手段等方面對(duì)胃腸道惡性腫瘤起到防治作用.根據(jù)“病證結(jié)合”的診療思維,中醫(yī)證型與胃腸道微生態(tài)具有相關(guān)性, 脾虛證患者可出現(xiàn)胃腸道微生態(tài)失衡, 有效的健脾中藥的應(yīng)用, 可改善胃腸道微生態(tài), 達(dá)到防治胃腸道惡性腫瘤的目的.清熱利濕中藥的成分及活性對(duì)胃腸道微生態(tài)的結(jié)構(gòu)與功能的影響, 可能是通過(guò)多靶點(diǎn), 多途徑的方式調(diào)控胃腸道微生態(tài)環(huán)境.調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)是中醫(yī)藥防治胃腸道腫瘤新的切入點(diǎn), 但目前針對(duì)中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道菌群直接作用于胃腸道惡性腫瘤的研究較少, 難以闡明其作用機(jī)制, 今后可以通過(guò)生物分子學(xué)、基因、免疫調(diào)控等研究來(lái)探討其機(jī)制, 發(fā)掘新的抗腫瘤靶點(diǎn)或通路, 為闡明胃腸道微環(huán)境紊亂與惡性腫瘤之間的關(guān)系及中醫(yī)藥治療提供研究新思路.