田 巖， 吳長州，劉秋雨，孫曉冉，孔憲強

(1.常州工程職業(yè)技術學院 制藥系， 江蘇 常州 213164；2.江蘇佳爾科藥業(yè)集團，江蘇 常州 213164；3.東華大學 化學與生物工程學院， 上海 200051)

六氟異丙醇是一種非常特殊的溶劑[1]，其分子中含有兩個強的拉電子基(-CF3)，以至于其分子中氧原子上的孤對電子更傾向于拉電子基一端，所以親核性比較弱，同樣受拉電子基(-CF3)的影響，分子中氫原子上的電子云密度也大大降低，所以表現(xiàn)出一定的弱酸性，另外其還具有氫鍵給體能力強，極性、溶解性大，沸點低利于循環(huán)使用等特點。所以HFIP可以很好地參與到有機反應當中，根據(jù)已知報道，其參與的碳碳成鍵反應主要有Friedel-Crafts烷基化反應，F(xiàn)riedel-Crafts?；磻?，芳烴的交叉氧化偶聯(lián)反應，Micheal加成反應，多烯串聯(lián)環(huán)化反應等，可以大大加快反應速率，簡化反應條件，控制產(chǎn)物的立體選擇性，并降低了有機合成對環(huán)境的污染。

1 HFIP在Friedel-Crafts反應中的應用

Friedel-Crafts烷基化反應一般是由富電子芳環(huán)作為親核試劑，鹵代烴、醇、環(huán)氧化合物或烯烴作為親電試劑，而其中的鹵代烴一般是氯代烴、溴代烴和碘代烴，因為其鹵素原子有一定的離去能力。而氟代烴一般不會發(fā)生傅克反應，原因是碳氟鍵鍵能較高，導致氟原子離去能力特別差。Paquin課題組[2]卻發(fā)現(xiàn)，當用HFIP作為溶劑時，氟代烴(氟化芐)能與芳環(huán)發(fā)生傅克反應，以高產(chǎn)率生成二芳基取代甲烷(圖1)。

圖1 對叔丁基芐基氟與對二甲苯的Friedel-Crafts烷基化反應

Friedel-Crafts?；脕砗铣煞蓟惢衔铮磻枰^量的路易斯酸(如三氯化鋁)或者布朗斯特酸(如硫酸)，但是過量的酸不僅會使反應后處理變復雜，還會影響到底物中其他的官能團。經(jīng)過研究，Jeffrey課題組[3]發(fā)現(xiàn)，在用HFIP作溶劑的時候，無需添加任何催化劑，即高收率可實現(xiàn)分子內(nèi)的傅克酰基化反應(圖2)，很好地解決了傳統(tǒng)Friedel-Crafts?；磻械碾y題。

圖2 分子內(nèi)的Friedel-Crafts?；磻?/p>

Fig.2 Intramolecular Friedel-Crafts acylation

2010年，我們課題組[4]報道了通過HFIP活化環(huán)氧來實現(xiàn)芳烴的傅克烷基化反應，反應具有非常高的立體選擇性和區(qū)域選擇性。如圖3所示，在HFIP回流條件下，無需任何外加的金屬催化劑，即可高效率地實現(xiàn)分子內(nèi)的傅克-環(huán)氧開環(huán)反應，最高收率可達99%，并且得到構型單一的開環(huán)產(chǎn)品2a-2j。我們對該反應提出了一種可能的反應機制：HFIP與環(huán)氧之間形成氫鍵進而活化環(huán)氧，引發(fā)傅克反應，整個反應更傾向于一種協(xié)同的機制，所以得到環(huán)氧開環(huán)產(chǎn)品為單一構型。

圖3 HFIP促進的傅克環(huán)氧開環(huán)反應

2 HFIP在Micheal加成反應中的應用

早在1994年，Taguchi課題組[5]發(fā)現(xiàn)，以脯氨酸衍生物為手性催化劑的不對稱Micheal加成反應，如果沒有HFIP作為添加劑，只能得到3.5%的ee值；如果加入10個當量的HFIP，最高可獲得71%的ee值。

圖4 HFIP對不對稱Micheal加成的影響

(1)HFIP在多烯串聯(lián)環(huán)化反應中的應用

2015年，我們課題小組[6]報道了HFIP/H2O混合溶劑同時作為催化劑和溶劑活化烯丙醇引發(fā)多烯串聯(lián)環(huán)化反應，該反應條件簡單，只需在回流條件下，無需外加任何催化劑，環(huán)化效率高，苯并兩環(huán)化收率高達80%，并且底物適用性范圍廣(圖5)。我們發(fā)現(xiàn)純水在回流條件下具有一定的弱酸性可以活化烯丙醇生成烯丙位碳正離子，進而引發(fā)多烯串聯(lián)環(huán)化反應，另外，向體系中加入少量HFIP，一是為了增加多烯底物在體系中的溶解度，二是為了適當?shù)脑黾芋w系的酸性加強對烯丙醇的活化，三是為了穩(wěn)定環(huán)化的碳正離子中間體。

圖5 HFIP/H2O促進的多烯串聯(lián)環(huán)化反應

2017年，我們課題組發(fā)現(xiàn)了一種新的反應介質(zhì)——六氟異丙醇的四苯基鏻四氟硼酸鹽溶液體系[7]，該新介質(zhì)同時作為Br?nsted酸催化劑和溶劑，無需外加任何金屬催化劑，即可高效快速地促進環(huán)氧引發(fā)的多烯串聯(lián)環(huán)化反應，在該反應中HFIP不僅作為溶劑，同時還可以活化環(huán)氧促進其開環(huán)，更重要的是HFIP可以回收再利用，符合綠色經(jīng)濟的環(huán)保理念，為多環(huán)萜醇類化合物的合成提供了一種綠色高效便捷的新方法(圖6)。

圖6 HFIP促進的環(huán)氧多烯串聯(lián)環(huán)化反應

綜上所述，科學家們報道了大量HFIP在碳碳成鍵反應中的應用，展現(xiàn)了HFIP作為溶劑、共溶劑或添加劑的新的反應性以及對現(xiàn)有反應的高效促進作用。在這些反應中，利用最廣泛的是氟代醇的弱酸性、弱強氫鍵給體能力、弱親核性和強離子極化能力。

在未來的研究中，我們應該著重研究HFIP對相關反應促進的反應機制，以此指導HFIP在更多有機合成反應中的應用，為化工、醫(yī)藥行業(yè)提供更便捷、更高效、更環(huán)保的合成方法。另外還要開發(fā)更多種類氟代醇溶劑在有機反應中的應用。