劉良忠 李小紅 彭科瑜 張軍 張力 常世川

重慶三峽中心醫(yī)院1腫瘤科/重慶三峽消化系腫瘤防治研究所，2重慶三峽中心醫(yī)院護(hù)理部（重慶404000）

我國(guó)是一個(gè)食管癌發(fā)病率較高的國(guó)家，患者數(shù)約占全球的50%；初次就診時(shí)，大部分患者處于局部進(jìn)展期或晚期，錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)治療時(shí)期；部分患者因不愿手術(shù)或因頸胸上段食管病變手術(shù)難度較大，這部分患者主要以放化療為主[1]。食管癌單純放療的5年生存率約10%左右，大部分患者將面臨腫瘤的局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2-3]；目前，對(duì)于不可切除的局部晚期食管癌可采用同步放化療的理念已達(dá)成共識(shí)[1，3-4]；但如何優(yōu)化放療計(jì)劃、如何提高放療敏感性、如何優(yōu)化同步化療方案仍是臨床研究的重點(diǎn)。調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulatedradiation therapy，IMRT）具有靶區(qū)適形度好、靶區(qū)劑量高、周?chē)＝M織受照射劑量低的特點(diǎn)，與三維適形相比具有更高的局部控制率[5-8]。目前氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合順鉑仍是食管癌最常用的化療方案，但總體有效率較低，同時(shí)由于其腎損害以及嚴(yán)重的消化道反應(yīng)，因此其臨床使用也受到很大限制。有研究報(bào)道[9-10]：多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)一線(xiàn)治療晚期食管癌可取得較高的有效率，而其不良反應(yīng)較低。為探索一種適合中晚期食管癌的高效低毒的同步放化療方案；我科自2014年開(kāi)始，將改良后的化療方案“多西他賽（單周）+奧沙利鉑（雙周）”與調(diào)強(qiáng)放射治療同步運(yùn)用于中晚期食管癌患者的治療，與S1單藥聯(lián)合IMRT的治療模式比較，其在近遠(yuǎn)期療效與不良反應(yīng)均存在一定優(yōu)勢(shì)，從而為局部晚期食管癌的治療提供一種可選擇的方案，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有研究對(duì)象均來(lái)自我院2014至2017年住院收治的局部進(jìn)展期食管鱗癌患者，初始納入100例（男61例，女39例），年齡39～68歲，平均（52.5±16.3）歲，研究對(duì)象經(jīng)胃鏡獲取病理活檢明確診斷食管鱗癌（排除其他病理類(lèi)型），并依據(jù)影像學(xué)檢查采用AJCC第7版進(jìn)行cTNM分期（Ⅲ期73例，Ⅳ期27例）；研究對(duì)象簽字表示拒絕手術(shù)或經(jīng)外科評(píng)估為不能手術(shù)；預(yù)期生存期＞3月，卡式（KPS）評(píng)分≥70分；排除有放化療禁忌證及其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。依據(jù)患者確診時(shí)間隨機(jī)分為對(duì)照組（50例）與研究組（50例），最終完成治療計(jì)劃者研究組45例，對(duì)照組49例；治療結(jié)束后進(jìn)行2年隨訪(fǎng)，研究組41例與對(duì)照組46例完成隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)率達(dá)92.55%，最終共87例臨床數(shù)據(jù)可進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，患者基礎(chǔ)臨床數(shù)據(jù)見(jiàn)表1，可見(jiàn)兩組患者在性別、年齡、發(fā)病部位、體能評(píng)分方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法所有研究對(duì)象均采用調(diào)強(qiáng)放療，其中研究組配合采用“多西他賽+奧沙利鉑”雙周方案化療3周期；而對(duì)照組采用“替吉奧單藥”三周方案化療2周期。

1.2.1 IMRT放療（1）體模制作：所有患者取仰臥位，頭枕B型枕，一次性熱塑膜固定體位；（2）放療定位：采用Philips型CT模擬定位機(jī)進(jìn)行增強(qiáng)CT模擬定位掃描，CT掃描前靜脈注射100 mL碘海醇進(jìn)行靜脈造影，層厚為5 mm，掃描范圍（上界：枕骨大孔，下界：腰1椎體）；掃描圖像經(jīng)LANTIS局域網(wǎng)系統(tǒng)導(dǎo)入Pinnacle3治療計(jì)劃系統(tǒng)；（3）靶區(qū)勾畫(huà)：原發(fā)病灶（gross tumor volume，GTV）：腫瘤原發(fā)病灶（GTVp）部位及長(zhǎng)度參考胃鏡、上消化道造影、以及增強(qiáng)CT圖像共同確定；轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)（GTVnd）依據(jù)CT顯示可見(jiàn)增大淋巴結(jié)確定，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判斷標(biāo)準(zhǔn)為單個(gè)淋巴結(jié)短徑大約＞1 cm，多個(gè)相鄰淋巴結(jié)短徑＞5 mm；臨床靶體積（clinical tumor volume，CTV）：CTV勾畫(huà)采用ENI模式，需包括不同原發(fā)部位的相應(yīng)淋巴結(jié)引流區(qū)與CTVp、CTVnd；CTVp由GTVp前后左右外放5～ 8 mm，頭腳方向由GTV外擴(kuò)3.0 cm形成，CTVnd由GTVnd均勻外放1 cm形成，外放后修回相應(yīng)解剖屏障；計(jì)劃靶體積（plan tumor volume，PTV）：在CTV基礎(chǔ)上直接外放0.6 cm形成；（4）周?chē)M織限制劑量：依據(jù)劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）進(jìn)行放療計(jì)劃評(píng)價(jià)，限定：肺（V5）＜60%，肺（V20）＜25%～30%，肺（V30）＜20%，心臟（V40）＜30%，心臟（V30）＜40%，脊髓DOSEmax≤40 Gy。（5）處方劑量：以 95%PTV 予以放療劑量：總劑量54～60 Gy/（30F），單次劑量1.8 Gy～ 2.0 Gy/F，5F/Week。

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Clinical characteristics of patients in two groups

1.2.2 化療方案及不良反應(yīng)處理對(duì)照組：替吉奧膠囊80～100 mg/d，d1～14，q21d；放療期間共執(zhí)行2個(gè)周期化療，分別在放療第1、22天進(jìn)行。

研究組：多西他賽 30 mg/m2，d1，d8與奧沙利鉑85 mg/m2，d1，q14d；放療期間共執(zhí)行3個(gè)周期化療，分別在放療第1、15、29天進(jìn)行；參照多西他賽說(shuō)明書(shū)在化療前1天開(kāi)始口服地塞米松片（7.5 mg/次，一日2次）預(yù)處理，連續(xù)服用3天；化療前常規(guī)口服/靜脈使用五羥色胺受體拮抗劑（托烷司瓊、昂丹司瓊、帕洛諾司瓊等）止吐、質(zhì)子泵抑制劑抑酸等對(duì)癥支持治療。

1.2.3 輔助治療對(duì)出現(xiàn)放化療不良反應(yīng)者，如骨髓抑制、放射性食管炎、手足綜合征、消化道反應(yīng)等等，予以相應(yīng)減癥治療，出現(xiàn)Ⅲ度不良反應(yīng)者減量化療或暫停放療，出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)者則停止放化療。

1.3 評(píng)估指標(biāo)按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST-1.1版本）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），以CR+PR計(jì)算客觀效率（ORR）。根據(jù)體格檢查以及消化道造影、胃鏡檢查、胸腹部CT；其中以增強(qiáng)CT檢查為主，必要時(shí)可選擇MRI、PET-CT等影像學(xué)檢查協(xié)助確定有可測(cè)量的病灶轉(zhuǎn)移。靶病灶定義為：放療靶區(qū)內(nèi)可測(cè)量（病變段食管直徑＞2 cm，區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)短徑＞1 cm）的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)或食管增厚處直徑，不包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶（腹膜后淋巴結(jié)、肝、肺、骨等）?；熛嚓P(guān)不良反應(yīng)參照《WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～4度；放療相關(guān)不良反應(yīng)參照《RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0至4度；生活質(zhì)量參照《食管癌患者生活質(zhì)量專(zhuān)用量表（QLQ-OES24）》進(jìn)行評(píng)分。研究終點(diǎn)為：2組患者治療后的近期療效、1年及2年生存率（overall survival，OS）、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究數(shù)據(jù)采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件（17.0版本）進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布且方差齊者，兩組計(jì)量治療資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料之間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；局部控制率與生存率采用Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)分析，差異顯著性檢驗(yàn)用Log-rank法，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較兩組患者放療1月后復(fù)查胸部增強(qiáng)CT、上消化道造影進(jìn)行影像學(xué)評(píng)價(jià)，具體結(jié)果見(jiàn)表2，研究組局部有效率顯著高于對(duì)照組，吞咽梗阻癥狀明顯改善；圖1分別顯示1例研究組與對(duì)照組治療后CT顯示病灶變化。

2.2 2組遠(yuǎn)期療效比較完成治療計(jì)劃后并進(jìn)行隨訪(fǎng)，研究組其1年生存率與2年生存率分別為78.05%（32/41）和 51.21%（21/41），顯著高于對(duì)照組 54.34%（25/46）和19.57%（9/46），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.568，P=0.02），見(jiàn)圖2。

2.3 2組不良反應(yīng)比較研究組患者，其所有不良反應(yīng)明顯高于對(duì)照組，尤其在骨髓抑制及消化道反應(yīng)方面明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），而2組患者在放射性食管炎與放射性肺炎發(fā)生方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表2 兩組近期療效比較Tab.2 The comparison of the recent curative effect between two groups 例（%）

2.4 2組治療后QLQ-OES24評(píng)分比較同步放化療結(jié)束時(shí)，研究組因不良反應(yīng)加重導(dǎo)致生活治療評(píng)分略低于對(duì)照組，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，患者治療相關(guān)不良反應(yīng)減輕，同時(shí)腫瘤相關(guān)癥狀改善，使得患者生活質(zhì)量評(píng)分逐漸超過(guò)對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

放射治療是中晚期食管癌的重要治療手段之一[1，3-4，11]，其優(yōu)勢(shì)在于保留食管的解剖結(jié)構(gòu)的前提下改善患者吞咽梗阻的癥狀，無(wú)手術(shù)治療后需長(zhǎng)期半臥位休息，以及營(yíng)養(yǎng)不良、貧血、傾倒綜合征等遠(yuǎn)期并發(fā)癥。同時(shí)放射治療創(chuàng)傷性小，對(duì)心、肝、腎等基礎(chǔ)功能要求相對(duì)較低，因此對(duì)高齡局部晚期食管癌患者的治療具有重要的價(jià)值[12]。食管癌放療后復(fù)發(fā)的主要原因?yàn)榫植课纯鼗蜻h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，約有50%患者放療后出現(xiàn)放射靶區(qū)內(nèi)復(fù)發(fā)[8，13]，這可能與放療靶區(qū)劑量不足、腫瘤乏氧、放療敏感性不高等因素相關(guān)。目前食管癌放化療的臨床研究集中在放療模式的精準(zhǔn)化，放療靶區(qū)及劑量的個(gè)體化，同步化療方案的優(yōu)選化等等；順鉑聯(lián)合5氟尿嘧啶（DF方案）的是目前臨床常用放療增敏方案，但在晚期食管癌的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典的DF方案有效率只有20%～50%，而化療相關(guān)的毒副作用卻較重，如惡心、嘔吐、腎損害、骨髓損害、耳毒性等，因此臨床使用DF方案與放療聯(lián)合時(shí)患者的耐受性往往較差且療效不佳。另有研究報(bào)道[14-16]：替吉奧膠囊作為氟尿嘧啶衍生物，具有口服方便，不良反應(yīng)低的特點(diǎn)，具有放療增敏的作用，是臨床上常作為同步放化療的備選藥物之一。

圖1 兩組患者治療前后CT圖像變化Fig.1 The comparison of the target lesion changes between two groups by CT-image

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab.3 The comparison of adverse reactions between the two groups例（%）

表4 2組患者治療結(jié)束后隨時(shí)間延長(zhǎng)的生活質(zhì)量評(píng)分比較Tab.4 The comparison of quality of life scores in two groups after the treatment ±s

表4 2組患者治療結(jié)束后隨時(shí)間延長(zhǎng)的生活質(zhì)量評(píng)分比較Tab.4 The comparison of quality of life scores in two groups after the treatment ±s

注：兩組間進(jìn)行比較，*表示P＜0.05

Group研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)41 46--治療結(jié)束時(shí)48.19±3.44 53.23±5.35*4.458 0.031治療結(jié)束后1個(gè)月68.56±8.31 66.71±6.93 0.125 0.108治療結(jié)束后3個(gè)月85.32±8.58*70.11±7.12 3.512 0.042

圖2 兩組患者治療后生存曲線(xiàn)Fig.2 The survival curve after treatment in two groups

調(diào)強(qiáng)放療具有優(yōu)秀的腫瘤適形度，在保證腫瘤靶區(qū)照射劑量的同時(shí)又降低周?chē)＝M織器官的受照射劑量，從而在療效及副作用方面較三維適形具有明顯優(yōu)勢(shì)[6，17]，因此，筆者在研究之前即確定了采用調(diào)強(qiáng)放射治療方式作為基礎(chǔ)治療；此外，為探索一種高效低毒的化療方案與放療結(jié)合，我們也查閱了大量文獻(xiàn)。目前認(rèn)為，食管癌的化療敏感性較低，確定有效的化療藥物包括氟尿嘧啶類(lèi)、鉑類(lèi)、紫杉類(lèi)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等，但總體有效率均不高，有研究報(bào)道：多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑可作為晚期食管癌化療的有效治療方案[3，10，15-16]，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要理論依據(jù)基于以下4點(diǎn)考慮：（1）奧沙利鉑作為第三代鉑類(lèi)化療藥，可以更快的與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合，阻滯DNA合成及修復(fù)，促進(jìn)的細(xì)胞凋亡，因此細(xì)胞毒性也更強(qiáng)，尤其在消化道腫瘤方面顯示出更高的優(yōu)勢(shì)[10，16]；（2）多西他賽作為新一代的紫衫類(lèi)化療藥，也是作用在微絲微管，抑制細(xì)胞的有絲分裂，達(dá)到抗腫瘤的目的，在進(jìn)展期胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多種實(shí)體瘤中均取得不錯(cuò)的療效。有研究表明多西他賽也是食管癌最有效的藥物之一[10]；（3）多西他賽作為細(xì)胞周期特異性藥物可選擇性作用于M期，而奧沙利鉑為細(xì)胞周期非特異性藥物，兩類(lèi)藥物作用點(diǎn)及作用機(jī)制不同；（4）奧沙利鉑與多西他賽的限制性毒性不同，前者以神經(jīng)毒性為主，而后者主要抑制骨髓功能，兩者毒副作用無(wú)疊加。因此，本研究采用奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽作為同步化療的方案，此外，考慮與放療同步使用，毒副作用可能增加，因此，為了兼顧同步治療的毒性與患者的耐受性，將多西他賽與奧沙利鉑的用法用量均做了調(diào)整，這區(qū)別于以往研究報(bào)道（10]，具體為：多西他賽30 mg/m2，d1，d8與奧沙利鉑85 mg/m2，d1，q14d。本研究觀察到調(diào)強(qiáng)放療同步調(diào)整劑量/頻率的“多西他賽+奧沙利鉑”化療方案在治療晚期食管癌方面顯示較多的優(yōu)勢(shì)：（1）有較好的局部控制率；（2）更長(zhǎng)的生存期；（3）在不良反應(yīng)方面，兩組患者都出現(xiàn)了2例Ⅲ/Ⅳ度放射性食管炎，但兩組間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；因此整個(gè)研究的化療完成率高。由于采用了調(diào)強(qiáng)放療的方式，嚴(yán)格限制了受照射肺體積，因此，兩組患者中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的放射性肺炎。

綜上所述，改良后的“多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑”化療方案適合與調(diào)強(qiáng)放療同步進(jìn)行，大部分患者可耐受其不良反應(yīng)，安全性高；并可顯著提高Ⅲ/Ⅳ期食管癌患者近期療效、生存率及生活質(zhì)量；因此基于該化療方案的同步放化療模式可作為晚期或局部晚期食管癌治療的備選方案；但由于樣本量較少，隨訪(fǎng)時(shí)間有限，故仍有較多問(wèn)題未能回答，如基于該治療模式下的腫瘤復(fù)發(fā)模式，遠(yuǎn)期并發(fā)的發(fā)生情況，最佳適宜人群等，這也是今后一個(gè)研究方向。