張立臻 吳小朋 劉淑珍 宋恒良 李保銀 萬大國

鄭州大學第二附屬醫(yī)院1心血管內(nèi)科，2急診科（鄭州450014）；3首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院心血管內(nèi)科（北京100020）

導管消融已成為心房顫動的一線治療策略，是目前臨床上根治房顫最常用及最有效的方法。但其具有一定的局限性，即術(shù)后復發(fā)率高，約25%～50%[1]，提高術(shù)后成功率已成為臨床上關(guān)注的焦點。在導管消融術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生房性心律失常稱為早期復發(fā)，但未被視為手術(shù)失敗，因此，該時期容易被臨床工作者低估甚至忽視。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后早期復發(fā)是晚期復發(fā)強有力的預測因子[2-3]，房顫消融術(shù)后早期復發(fā)患者再次消融能夠降低晚期復發(fā)率[4]。因此，探索房顫導管消融術(shù)后早期復發(fā)的預測因素并及時處理具有重要的臨床價值。房顫的發(fā)病機制十分復雜，目前認為與炎癥反應及氧化應激介導心房肌電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)，而高敏C反應蛋白（hsCRP）被認為是人體內(nèi)較敏感的炎癥因子，尿酸是炎癥反應和氧化應激的重要指標，因此密切監(jiān)管陣發(fā)性心房顫動（paroxysmal artial frbila tion，PAF）患者的尿酸、hsCRP水平及探討二者與消融術(shù)后早期復發(fā)的關(guān)系，為及時優(yōu)化臨床管理具有重要意義。目前關(guān)于尿酸、hsCRP與PAF患者消融術(shù)后早期復發(fā)之間的關(guān)系鮮有報道，本研究旨在探討尿酸與hsCRP的關(guān)系及二者預測PAF患者消融術(shù)后早期復發(fā)的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2019年2月在鄭州大學第二附屬醫(yī)院行導管消融術(shù)的PAF患者175例，除外資料不全及失訪者9例，最終入選166例，其中男99例，女67例，平均（65.67±10.55）歲。PAF診斷標準符合《心房顫動：目前的認識和治療建議-2015》[1]，所有入選者均符合導管消融適應癥。排除標準：急性心肌梗死、先天性心臟病、瓣膜性心房顫動、心力衰竭、惡性心律失常、左房血栓、腦血管意外、惡性腫瘤、嚴重肝腎功不全、嚴重感染、甲亢等疾病。早期復發(fā)定義為術(shù)后3個月內(nèi)，常規(guī)心電圖檢查為心房顫動、心房撲動或24 h Holter記錄到≥30 s的心房顫動、心房撲動或房性心動過速。

1.2 臨床資料入院即刻收集患者一般資料包括年齡、性別、BMI、是否合并冠心病、糖尿病、高血壓病史、房顫病程及用藥史等。術(shù)前24 h采集空腹靜脈血離心，采用日立7600型全自動生化分析儀檢測患者血漿尿酸、hsCRP、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、肌酐（CR）、白細胞計數(shù)（WBC）等生化指標。術(shù)前超聲心動圖測量患者左心室射血分數(shù)（LVEF），左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），左心房內(nèi)徑（LAD）等指標并記錄。

1.3 術(shù)前準備所有入選者均簽署術(shù)前電生理檢查及導管消融術(shù)知情同意書，停用抗心律失常藥物至少5個半衰期（停用胺碘酮至少2個月）。所有患者術(shù)前24 h內(nèi)均行經(jīng)食管超聲心動圖（TEE），排除心房血栓形成。術(shù)前已接受華法林或非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（NOAC）規(guī)律抗凝患者則繼續(xù)原有抗凝方案，其中口服華法林患者，國際標準化比值（INR）維持在2.0～3.0；術(shù)前未接受任何口服抗凝藥患者，給予低分子肝素皮下注射3 d。

1.4 消融方式房間隔穿刺成功后，行左心房及肺靜脈的選擇性造影，然后在CARTO三維標測系統(tǒng)指導下進行左心房三維結(jié)構(gòu)的重建，采用CARTO三維標測系統(tǒng)實施環(huán)肺靜脈前庭電隔離，手術(shù)終點為雙側(cè)肺靜脈隔離。

1.5 術(shù)后隨訪術(shù)后常規(guī)服用口服抗凝藥（OAC）至少3個月。所有入選者出院前以及術(shù)后第1、2、3個月分別行常規(guī)心電圖和24 h Holter檢查，出院后電話隨訪，入選者疑似出現(xiàn)房顫癥狀隨時行常規(guī)心電圖和24 h Holter檢查并記錄結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析評估術(shù)后早期復發(fā)相關(guān)的影響因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線評價尿酸及尿酸聯(lián)合hsCRP預測術(shù)后早期復發(fā)的價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 PAF消融的基本情況隨訪3個月，根據(jù)房顫復發(fā)情況分為非復發(fā)組（n=115）和早期復發(fā)組（n=51）。兩組間患者性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、高血壓、糖尿病、冠心病，超聲心動圖指標LVEDD、LVEF，實驗室生化指標TC、HDL-C、LDL-C、TG、CR、WBC，院前使用β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與非復發(fā)組相比，早期復發(fā)組患者年齡、房顫病程，尿酸、hsCRP、LAD差異均存在統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 PAF消融前后尿酸和hsCRP的情況無論術(shù)前及術(shù)后，早期復發(fā)組尿酸、hsCRP均高于非復發(fā)組（P＜0.05），早期復發(fā)組尿酸與hsCRP的水平均有上升趨勢，而非復發(fā)組有下降趨勢，見表2。且早期復發(fā)組中二者關(guān)系呈正相關(guān)，分別為（r=0.621，P＜ 0.001）和（r=0.589，P＜ 0.001），見表3。

2.3 消融術(shù)后早期復發(fā)的影響因素對患者術(shù)前尿酸、hsCRP、LAD、年齡、房顫病程等進行多因素Logistic回歸分析顯示，術(shù)前尿酸（OR=1.355，95%CI：1.137 ～ 1.616，P＜ 0.001）、hsCRP（OR=1.214，95%CI：1.074 ～ 1.372，P=0.002）和LAD（OR=1.445，95%CI：1.161～ 1.799，P＜ 0.001）是消融術(shù)后早期復發(fā)的獨立影響因素，見表4。

表1 兩組患者臨床基本資料比較Tab.1 Comparison of basic clinical data between the two groups±s

表1 兩組患者臨床基本資料比較Tab.1 Comparison of basic clinical data between the two groups±s

注：TC，總膽固醇；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；TG，甘油三酯；Cr，肌酐；WBC，白細胞計數(shù)；LVEDD，左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF，左心室射血分數(shù)；LAD，左心房前后徑；CCB，鈣通道阻滯劑；ACEI，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

項目年齡（歲，xˉ± s）男性[例（%）]高血壓[例（%）]冠心病[例（%）]糖尿病[例（%）]BMI（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，kg/m2）房顫病程（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png±s，月）非復發(fā)組（n=115）64.56±10.99 69（60.0）60（52.2）6（5.2）12（10.4）24.39±2.69 29.16±13.07早期復發(fā)組（n=51）68.20±9.07 30（58.8）33（64.7）5（9.8）10（19.6）24.87±2.40 34.13±11.07 t/χ2值2.070 0.02 2.252 1.201 2.586 1.104 2.364 P值0.040 0.887 0.133 0.273 0.108 0.271 0.019實驗室檢查結(jié)果TC（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，mmol/L）LDL-C（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，mmol/L）HDL-C（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，mmol/L）TG（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，mmol/L）Cr（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，μmol/L）WBC（×109/L）超聲心動圖結(jié)果LVEDD（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，mm）4.72±1.28 2.93±1.07 1.17±0.50 1.87±0.83 79.90±12.79 6.69±2.19 4.85±1.34 3.01±1.02 1.09±0.45 1.93±0.72 81.33±10.52 7.29±1.99 0.565 0.470 0.960 0.454 0.704 1.668 0.573 0.639 0.338 0.650 0.483 0.097 LVEF（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，%）LAD（images/BZ_21_1000_1942_1027_1976.png ±± s，mm）47.21±5.30 60.76±4.36 38.62±5.42 48.51±4.77 59.37±4.75 43.92±4.98 1.502 1.834 5.959 0.135 0.068＜0.001口服藥物β受體阻滯劑[例（%）]CCB[例（%）]ACEI/ARB[例（%）]58（50.4）41（35.7）45（39.1）30（58.8）10（19.6）19（37.3）0.998 0.619 0.052 0.318 0.432 0.819

表2 血漿尿酸與高敏C反應蛋白的比較Tab.2 Comparison of plasma uric acid with high-sensitivity C-reactive protein ±s

表2 血漿尿酸與高敏C反應蛋白的比較Tab.2 Comparison of plasma uric acid with high-sensitivity C-reactive protein ±s

注：UA：尿酸；hsCRP：高敏C反應蛋白

項目UA（μmol/L）hsCRP（mg/L）時間術(shù)前術(shù)后3個月術(shù)前術(shù)后3個月非復發(fā)組（n=115）313.91±84.84 310.03±85.63 3.52±1.43 3.11±1.37早期復發(fā)組（n=51）372.57±71.33 376.51±73.91 4.28±1.31 4.89±1.58 t值4.307 4.806 3.224 7.329 P值＜0.001＜0.001 0.002＜0.001

表3 消融術(shù)前及術(shù)后3個月尿酸與高敏C反應蛋白的相關(guān)性分析（n=166）Tab.3 Analysis of the correlation between uric acid and high sensitivity C-reactive protein before and 3 months after ablation

表4 術(shù)后早期復發(fā)影響因素的多因素Logistic回歸分析Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of the influential factors of early postoperative recurrence

2.4 術(shù)前尿酸、hsCRP對術(shù)后早期復發(fā)的預測價值ROC曲線顯示，術(shù)前尿酸水平預測PAF消融術(shù)后早期復發(fā)的敏感性為0.667，特異性為0.617（AUC：0.685，95%CI：0.600 ～ 0.769，P＜ 0.001），而術(shù)前尿酸聯(lián)合hsCRP預測PAF消融術(shù)后早期復發(fā)的敏感性為 0.706，特異性為 0.809（AUC：0.799，95%CI：0.721～0.877，P＜0.001）。術(shù)前尿酸聯(lián)合hsCRP預測PAF消融術(shù)后早期復發(fā)比尿酸有更好的價值，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖1。

圖1 術(shù)前尿酸（UA）及UA聯(lián)合hsCRP（高敏C反應蛋白）預測PAF導管消融術(shù)后早期復發(fā)價值的受試者工作特征（ROC）曲線Fig.1 Pre-operative UA and UA combined with hsCRP to predict the receiver operating characteristics（ROC）curve of early recurrent values in patients with PAF after catheter ablation

3 討論

導管消融已成為藥物難治性房顫患者的主要治療手段，尤其是對于PAF患者。而消融術(shù)后復發(fā)率居高不下成為臨床上倍受關(guān)注的問題。在臨床實踐中，房顫導管消融術(shù)后3個月內(nèi)復發(fā)的現(xiàn)象比較常見，指南和專家共識將這一特殊時期定義為空白期[1]。雖然術(shù)后早期復發(fā)并非代表消融失敗，但其與晚期復發(fā)及消融結(jié)局密切相關(guān)，而且，部分晚期復發(fā)的患者在空白期已經(jīng)出現(xiàn)房性心律失常。因此，尋找術(shù)后早期復發(fā)的預測因子并及早識別出早期復發(fā)的風險尤為重要。目前認為早期復發(fā)的機制與消融后心肌損傷、不穩(wěn)定瘢痕形成引起的局部炎癥反應、全身炎癥反應及術(shù)后交感副交感神經(jīng)短暫失衡等有關(guān)，但炎癥因子在PAF消融術(shù)后早期復發(fā)中是否有預測價值尚無定論[5]。本研究通過檢測術(shù)前及術(shù)后3個月尿酸和hsCRP發(fā)現(xiàn)，與術(shù)前比較，術(shù)后早期復發(fā)組尿酸與hsCRP水平均有上升趨勢，而非復發(fā)組有下降趨勢，說明早期復發(fā)組患者體內(nèi)炎癥反應水平升高，炎癥觸發(fā)心房肌導致心房顫動的發(fā)生和復發(fā)，非復發(fā)組患者機體炎癥反應水平下降，解除炎癥反應致使心肌細胞的損傷，恢復和維持竇性心律，提示術(shù)后二者血漿水平不下降的PAF患者更可能出現(xiàn)早期復發(fā)。無論術(shù)前及術(shù)后，早期復發(fā)組尿酸、hsCRP均高于非復發(fā)組，提示早期復發(fā)組患者存在高水平尿酸和hsCRP，機體處于高炎癥反應及氧化應激狀態(tài)。KOYAMA等[6]研究報道稱與對照組比較，消融術(shù)后短期使用少量糖皮質(zhì)激素抗炎癥治療后患者hsCRP水平顯著降低，并且其早期復發(fā)率甚至晚期復發(fā)率均下降。本研究證實術(shù)前尿酸、hsCRP及LAD是術(shù)后早期復發(fā)的獨立影響因素，術(shù)前尿酸聯(lián)合hsCRP對PAF消融術(shù)后早期復發(fā)有更好的預測價值。左心房大小與房顫術(shù)后復發(fā)關(guān)系的研究較多，國內(nèi)外均有文獻報道左心房大小是房顫消融術(shù)后復發(fā)強有力的預測因子[7-9]。

尿酸是人體黃嘌呤氧化酶催化嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，與hsCRP、白細胞介素和腫瘤壞死因子-α等多種炎癥指標呈正相關(guān)[10]。眾多研究表明尿酸與冠心病、高血壓、心力衰竭及心房顫動之間存在相關(guān)性[11-12]。尿酸水平增高與房顫患病風險增加顯著相關(guān)[13]。而且，高尿酸血癥可導致左心房重構(gòu)及其內(nèi)徑擴大，這可能導致房顫的發(fā)生和復發(fā)[14]。相關(guān)研究顯示，尿酸是房顫消融術(shù)后復發(fā)的獨立影響因素，且有一定的預測價值[15-16]。MAHARANI等[17]研究發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)積聚的尿酸通過激活尿酸轉(zhuǎn)運蛋白增強電壓門控Kv1.5通道（又稱KCNA 5）的表達，大大縮短了心房心肌細胞動作電位時長，有利于房顫患者房內(nèi)折返環(huán)路的形成，這是房顫發(fā)生和復發(fā)的主要原因之一。GICQUEL等[18]研究證實吞噬尿酸鹽后的巨噬細胞可引起NACHT-LRR-PYD結(jié)構(gòu)域蛋白3（NLRP 3）炎癥小體的激活和白細胞介素1β（IL-1β）的分泌，IL-1β促進成纖維細胞的增殖及向肌成纖維細胞的分化，導致分泌更多的細胞因子、趨化因子和生長因子包括腫瘤生長因子，進而引起膠原和細胞外基質(zhì)蛋白的沉積，最終促進心肌纖維化、心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。尿酸參與心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展過程，心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)是心房顫動發(fā)生和維持的重要基礎。本研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平在早期復發(fā)患者中顯著增高，證實術(shù)前尿酸是PAF消融術(shù)后早期復發(fā)的獨立危險因素，且有一定預測價值。尿酸被認為是炎癥反應和氧化應激的標志物，通過炎癥反應和氧化應激介導心房重構(gòu)，可能在房顫消融術(shù)后復發(fā)中扮演重要角色。提示高尿酸水平可能促進房性心律失常的復發(fā)，參與房顫的發(fā)生和維持。

血漿hsCRP是體內(nèi)反映炎癥程度較為敏感的炎性因子，血漿高hsCRP水平與房顫的風險增高相關(guān)，而且，血漿尿酸和hsCRP水平均升高的患者房顫發(fā)生的風險進一步增高[19]。hsCRP水平是房顫消融術(shù)后心律失常復發(fā)的有力指標[20]。本研究證實無論消融前后，早期復發(fā)組患者血漿尿酸和hsCRP呈正相關(guān)，且術(shù)前尿酸聯(lián)合hsCRP在PAF消融術(shù)后早期復發(fā)中有更好的預測價值。然而，hsCRP在房顫術(shù)后早期復發(fā)的作用機制尚不明確，是血漿尿酸升高引起的炎癥反應致使hsCRP升高，從而在心房內(nèi)加劇急性炎癥反應，對心肌細胞造成生物損傷，或是直接介入心房組織重塑的進程，抑或是僅僅代表機體內(nèi)炎性反應水平的一個生化指標，值得深入研究。

本研究為單中心、小樣本研究，仍需多中心、大規(guī)模的隨機研究進一步驗證。由于無癥狀性房顫患者復發(fā)的存在，可能低估了房顫的復發(fā)率。本研究僅納入PAF患者為研究對象，未對持續(xù)性房顫、長程持續(xù)性房顫及永久性房顫患者進行研究。

綜上所述，本研究證實術(shù)前尿酸、hsCRP和LAD是PAF消融術(shù)后早期復發(fā)的獨立影響因素，術(shù)前尿酸聯(lián)合hsCRP對PAF患者術(shù)后早期復發(fā)有一定的預測價值。從臨床實踐的角度來看，監(jiān)測消融術(shù)后房顫復發(fā)的有力預測因子可幫助電生理醫(yī)師為患者制定合適的治療策略，從而提高導管消融方法的整體成功率。而降尿酸治療能否降低早期復發(fā)率，需要進一步、大型的前瞻性臨床研究來闡明。