王倬 陳強 孔斌 康現(xiàn)武 趙士彭

河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院肛腸二科（石家莊 050000）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是消化內(nèi)科的常見疾病，患者主要表現(xiàn)為腹痛反復發(fā)作、血性腹瀉和體重減輕等[1]。目前UC的具體發(fā)病機制尚未完全闡明，腸黏膜免疫調(diào)節(jié)異常、遺傳因素、心理因素均在疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到重要的作用[2]。近年來臨床越來越重視UC患者的心理情況，相關(guān)研究顯示[3]，心理障礙可顯著增加UC的發(fā)病風險，且可增加UC的復發(fā)風險，此外，UC患者心理障礙的發(fā)生率高于非炎癥性腸病患者[4]。抑郁是影響UC疾病進展的常見心理因素之一，臨床在治療UC伴抑郁患者時多采用氟哌噻噸美利曲辛片進行治療，雖有一定的效果，但療效有待進一步提高。隨著腸道微生物群-大腦軸概念的提出，人們漸漸意識到腸道菌群可能與抑郁、焦慮等存在密切的關(guān)系[5]，而益生菌作為調(diào)節(jié)腸道菌群的常用藥物也成為臨床治療抑郁、焦慮的新靶點[6]。雙歧三聯(lián)活菌是治療UC的常見輔助藥物，已有大量研究顯示[7-8]，雙歧三聯(lián)活菌輔助治療UC可有效提升臨床療效，且安全性高。但目前鮮有雙歧三聯(lián)活菌治療UC伴抑郁的相關(guān)研究，其能否有效改善患者的抑郁狀態(tài)尚不清楚。本研究旨在探討雙歧三聯(lián)活菌聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片與美沙拉秦治療UC伴抑郁的療效和安全性，并重點分析了其對患者抑郁狀態(tài)的影響，以為臨床治療UC伴抑郁提供新的思路，現(xiàn)做如下報道。

1 資料與方法

1.1 基線資料我院倫理委員會已批準本次研究。研究對象為我院于2018年1月到2019年2月期間收治的UC伴抑郁患者，依據(jù)下列納入排除標準挑選病例，納入標準：（1）診斷標準參考《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年，北京）》中關(guān)于UC的部分[9]，且均為輕、中度活動期UC患者；（2）抑郁自評癥狀表（Self-rating depression scale，SDS）53～72分；（3）文化水平在初中或初中以上；（4）患者及其家屬對本研究知情同意。排除標準：（1）對本次研究藥物過敏者；（2）合并有惡性腫瘤者；（3）合并有心、肝、腎、腦等重要器官功能障礙者；（4）合并有腸麻痹、巨結(jié)腸、腸梗阻、腸穿孔等嚴重并發(fā)癥；（5）合并有嚴重精神疾病、認知功能障礙者；（6）妊娠或準備妊娠、哺乳期婦女；（7）服藥依從性差，未能按醫(yī)囑服用藥物者；（8）近期有服用其他抗抑郁藥物或益生菌者。共112例患者納入本次研究，根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為對照組（56例）和研究組（56例）。

1.2 治療方法對照組患者采用美沙拉秦（黑龍江天宏藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20103359）1 g/次，4次/d，同時聯(lián)用氟哌噻噸美利曲辛片（重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20153122）1片/次，2次/d。研究組患者在對照組的用藥基礎(chǔ)上聯(lián)用雙歧三聯(lián)活菌（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032）2粒/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療2個月。在治療期間兩組患者均少食多餐，多吃高蛋白質(zhì)、易消化的食物，忌吃辛辣等刺激性食物，同時戒煙、酒。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價在治療2個月后進行療效評價，根據(jù)文獻將療效分為緩解、有效、無效[9]，緩解：治療后患者的腹痛、血性腹瀉等臨床癥狀消失，且通過結(jié)腸鏡檢查顯示黏膜大致正常或無活動性炎性反應；有效：治療后患者的腹痛、血性腹瀉等臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡檢查顯示黏膜輕度炎性反應；無效：治療后患者的臨床癥狀、結(jié)腸鏡檢查結(jié)果均無明顯改善?？傆行?緩解率+有效率。在治療前、治療2個月后采用改良的Mayo評分系統(tǒng)進行評分[9]，Mayo評分系統(tǒng)主要包括排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)、醫(yī)師總體評價四個項目，每個項目根據(jù)嚴重情況給予0～3分，滿分為12分，得分越高代表病情越嚴重。

1.3.2 抑郁評價在治療前、治療2個月后采用SDS評分評價患者的抑郁情況[10]，SDS包括20個項目，其標準分53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，在73分以上為重度抑郁。

1.3.3 腸道菌群檢測在治療前、治療2個月后，兩組患者在結(jié)腸鏡檢查前一晚禁食，并服用聚乙二醇電解質(zhì)散進行腸道準備。在行結(jié)腸鏡檢查時在直腸和乙狀結(jié)腸交界處取少量黏膜組織，采用熒光原位雜交技術(shù)檢測腸粘膜組織中的菌群分布情況，在熒光顯微鏡下觀察，沿上皮層隨機計數(shù)3個高倍鏡視野（視野長度為200 μm），計算大腸埃希菌、梭菌屬、擬桿菌屬、乳酸菌屬、雙歧桿菌屬在視野下的數(shù)量。

1.3.4 血清炎癥因子檢測在治療前、治療2個月后，抽取兩組患者的空腹靜脈血6 mL，3 000 r/min離心10 min，提取血清。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中腫瘤壞死因子-ɑ（tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）的水平。

1.3.5 安全性分析記錄兩組患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法運用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，Mayo評分、SDS評分等計量資料經(jīng)檢驗均符合正態(tài)分布，以均值±標準差的形式表示，采用t檢驗，性別比例、臨床療效、不良反應率等計數(shù)資料以率的形式表示，采用χ2檢驗，文化程度、月經(jīng)濟收入等等級資料以率的形式表示，采用秩和檢驗。P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組的基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data 例（%）

2.1 臨床療效比較研究組的總有效率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），研究組的緩解率高于對照組（P＜0.05），見表2。

2.2 Mayo評分、SDS評分以及血清TNF-ɑ、IL-6比較治療前，兩組患者的Mayo評分、SDS評分以及血清TNF-ɑ、IL-6比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療2個月后，兩組患者的Mayo評分、SDS評分以及血清TNF-ɑ、IL-6均有所降低，且研究組患者的Mayo評分、SDS評分以及血清TNF-ɑ、IL-6均低于對照組（P＜0.05），見表3，圖1。

2.3 腸道菌群比較治療前，兩組患者的腸道菌群比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療2個月后，兩組患者的大腸埃希菌、梭菌屬、擬桿菌屬數(shù)量有所降低，乳酸菌屬、雙歧桿菌屬數(shù)量均有所增加（P＜0.05），治療2個月后，研究組患者的大腸埃希菌、梭菌屬、擬桿菌屬數(shù)量低于對照組，乳酸菌屬、雙歧桿菌屬數(shù)量高于對照組（P＜0.05），見表4。

表2 臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy n（%）

表3 Mayo評分、SDS評分以及血清TNF-ɑ、IL-6比較Tab.3 Comparison of Mayo score，SDS score and serum TNF-ɑ，IL-6±s

表3 Mayo評分、SDS評分以及血清TNF-ɑ、IL-6比較Tab.3 Comparison of Mayo score，SDS score and serum TNF-ɑ，IL-6±s

注：#，與治療前比較P＜0.05；*，與對照組比較P＜0.05

組別對照組例數(shù)56研究組56時間治療前治療2個月后治療前治療2個月后Mayo評分（分）7.12±1.69 3.14±0.89#7.06±1.83 1.68±0.67#*SDS評分（分）59.89±4.61 52.87±3.68#59.07±4.36 50.18±3.42#*TNF-ɑ（ng/mL）208.64±32.52 154.36±20.56#211.33±29.48 118.96±18.64#*IL-6（ng/mL）138.64±18.57 101.35±10.26#136.34±19.32 83.45±11.38#*

表4 腸道菌群比較Tab.4 Comparison of intestinal flora±s

表4 腸道菌群比較Tab.4 Comparison of intestinal flora±s

注：#，與治療前比較P ＜ 0.05；*，與對照組比較P ＜ 0.05，Number of bacteria/200 μm

組別對照組例數(shù)56研究組56時間治療前治療2個月后治療前治療2個月后大腸埃希菌41.68±15.62 33.68±11.94#38.59±13.81 18.26±6.38#*梭菌屬53.97±10.34 45.39±8.64#52.18±9.98 40.26±9.17#*擬桿菌屬50.38±8.69 30.89±7.68#50.26±9.37 23.16±6.94#*乳酸菌屬2.41±1.36 3.92±1.43#2.53±1.27 8.56±2.52#*雙歧桿菌屬3.56±1.18 4.71±1.36#3.43±1.24 6.48±2.21#*

2.4 不良反應比較在治療過程中對照組口干1例，頭暈1例，惡心1例，睡眠障礙2例，不良反應發(fā)生率為8.93%（5/56），研究組口干2例，頭暈2例，惡心1例，睡眠障礙1例，不良反應發(fā)生率為10.71%（6/56）。兩組患者的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.101，P=0.751）。

圖1 雙歧三聯(lián)活菌治療UC伴抑郁患者治療前后的結(jié)腸鏡檢查圖片F(xiàn)ig.1 Pictures of colonoscopy before and after treatment of UC patients with depression treated by Bifid Triple Viable bacteria

3 討論

UC是炎癥性腸病的主要類型，是一種累及結(jié)直腸的慢性非特異性炎癥性疾病，近年隨著人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，UC的發(fā)病率呈升高的趨勢，給患者家庭和社會帶來沉重的疾病負擔[11]。近年來，臨床醫(yī)學模式已從傳統(tǒng)的生物醫(yī)學模式轉(zhuǎn)變?yōu)樯?心理-社會模式，臨床越來越重視患者的心理的干預和治療。UC具有病程長、易反復、難治愈的特點，患者需要進行長期的治療，在忍受疾病折磨的同時還要承受一定的治療費用，容易使得患者滋生抑郁、焦慮等負面情緒[12]。另一方面，UC患者存在明顯的腸道菌群紊亂，而人類腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫等途徑相互影響，進而影響患者的情緒和心態(tài)[13]。NEUENDORF 等[14]的一項薈萃分析納入了158 371炎癥性腸病患者，結(jié)果顯示約有15%的患者合并抑郁癥，且處于活動期的患者抑郁癥發(fā)生率明顯高于緩解期。張凌芳等人的研究也顯示[15]，UC患者的癥狀自評量表（SCL-90）中的精神病性、抑郁、強迫、焦慮、恐怖等因子的得分明顯高于健康對照組。這說明UC患者存在較為嚴重的心理問題。此外，抑郁情緒的存在還會通過降低UC患者治療依從性、促進復發(fā)等方面影響治療效果[16]。由此可見，UC患者存在的抑郁等不良心理問題不容忽視，臨床應進行積極的干預和治療。

益生菌是可改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮有益作用的活性有益微生物的總稱，雙歧三聯(lián)活菌是常見的益生菌制劑，主要由雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌、異乳糖等組成，其可通過調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸黏膜屏障功能、抑制Toll樣受體-4/核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號通路減少炎癥因子分泌等途徑提升UC的治療效果[17]。本研究結(jié)果顯示，研究組的緩解率高于對照組，且治療2個月后的Mayo評分及血清炎癥因子水平低于對照組，這說明雙歧三聯(lián)活菌輔助治療UC伴抑郁患者具有較好的療效，可有效減輕患者的炎癥反應。而在抑郁方面，研究組患者SDS評分的降低幅度明顯高于對照組，說明雙歧三聯(lián)活菌可在一定程度上改善患者的抑郁癥狀。HUANG等[18]一項Meta分析顯示，益生菌改善抑郁的作用是顯著的。PINTO-SANCHEZ等[19]人的研究也顯示，益生菌可有效改善腸易激綜合征患者的抑郁癥狀。目前益生菌改善抑郁的研究尚處于初級階段，其具體的作用機制尚未完全闡明。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是一種與抑郁密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，選擇性5-HT再攝取抑制劑作為治療抑郁的常用藥物，其主要是通過抑制5-HT再攝取來延長和增加5-HT的作用，進而起到抗抑郁的效果[20]。相關(guān)研究顯示[21]，益生菌可增加血漿中5-HT的前體色氨酸水平，且益生菌還可以刺激腸嗜鉻細胞釋放5-HT[22]，因此可以推測益生菌對5-HT的調(diào)節(jié)作用可能是其改善抑郁的機制之一。此外，腸道菌群紊亂與抑郁的相關(guān)性已得到大量研究的證實，當腸道菌群紊亂時會激活外周免疫和炎癥反應，炎性因子通過各種途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導致中樞膠質(zhì)細胞激活，進而促進抑郁癥的發(fā)生[23]。本研究結(jié)果顯示，在治療2個月后，研究組患者的梭菌屬、大腸埃希菌、擬桿菌屬數(shù)量低于對照組，雙歧桿菌屬、乳酸菌屬數(shù)量高于對照組，這說明雙歧三聯(lián)活菌輔助治療UC伴抑郁患者可有效調(diào)節(jié)腸道菌群，減少有害菌的數(shù)量、提升有益菌的數(shù)量，這可能也是益生菌改善抑郁的重要機制之一。目前大部分對益生菌安全性評估的研究均顯示其有較高的安全性，本研究中兩組患者發(fā)生的不良反應均為美沙拉秦（口干、惡心等）與氟哌噻噸美利曲辛片（口干、頭暈、睡眠障礙等）的常見不良反應，且不良反應少而輕微，未接受治療自行緩解，說明采用雙歧三聯(lián)活菌輔助治療UC伴抑郁患者還具有較高的安全性。

綜上所述，雙歧三聯(lián)活菌治療UC伴抑郁患者可有效調(diào)節(jié)患者的腸道菌群、減輕機體的炎癥反應，改善患者的抑郁癥狀，同時具有較好安全性。然而本研究選取病例數(shù)較少，且為單中心研究，同時僅考察了短期療效，在后續(xù)的研究中將增加病例數(shù)，延長隨訪時間，以獲得更加準確、更有臨床價值的結(jié)果。