孫浩然，徐艷玲，李長(zhǎng)江，連波，王艷郁，孫琳*

(1. 濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053； 2. 濰坊醫(yī)學(xué)院心理學(xué)系，山東 濰坊 261053； 3. 青島大學(xué)心理學(xué)系，山東 青島 266071； 4. 濰坊醫(yī)學(xué)院生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，山東 濰坊 261053)

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)是人們?cè)诮?jīng)歷重大創(chuàng)傷事件后延遲出現(xiàn)和持續(xù)存在的嚴(yán)重精神障礙，目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚，人群中總體發(fā)病率為8%。PTSD患者通常呈現(xiàn)出回避、入侵、高警覺(jué)、情緒和認(rèn)知改變等癥狀。目前，PTSD的治療主要采用藥物(例如五羥色胺再攝取抑制劑)及心理干預(yù)(如認(rèn)知行為療法)等方法，但治療效果不理想且個(gè)體差異較大。同時(shí)，PTSD的生物學(xué)機(jī)制尚未明確，對(duì)臨床藥物的研發(fā)造成了極大困難。近年來(lái)，以大、小鼠為代表的嚙齒類動(dòng)物PTSD模型的建立為研究人員探究PTSD相關(guān)表現(xiàn)及生物學(xué)機(jī)制提供了便利。本綜述將對(duì)大、小鼠PTSD動(dòng)物模型的建立方法進(jìn)行總結(jié)，為PTSD動(dòng)物模型的選擇和進(jìn)一步研究提供參考。

1 PTSD動(dòng)物模型建立的一般條件

Willner于1984年提出了動(dòng)物模型的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，即模型應(yīng)該與模擬條件具有現(xiàn)象學(xué)相似性(表面效度)，表現(xiàn)出與人類疾病相同的潛在機(jī)制(結(jié)構(gòu)效度)，并做出關(guān)于治療效果的正確預(yù)測(cè)(預(yù)測(cè)效度)[1-2]。就PTSD而言，其臨床表現(xiàn)的多樣性與發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性是構(gòu)建動(dòng)物模型困難的主要原因。一個(gè)良好的PTSD動(dòng)物模型應(yīng)當(dāng)包括能引發(fā)與PTSD相似的應(yīng)激源，使模型產(chǎn)生長(zhǎng)期行為癥狀，且癥狀可通過(guò)確定的精神藥理學(xué)治療得以改善，以達(dá)到預(yù)測(cè)效度的標(biāo)準(zhǔn)。由于PTSD產(chǎn)生的病理生理學(xué)機(jī)制尚未明確，因此很難確定結(jié)構(gòu)效度的確切條件。

Yehuda等[3]提出了一個(gè)有效比較應(yīng)激源的標(biāo)準(zhǔn)。其中，至少有5條可用于評(píng)估一個(gè)模型與創(chuàng)傷后應(yīng)激的相關(guān)性：(1)即使是非常短暫的壓力暴露也會(huì)誘發(fā)動(dòng)物模型的PTSD行為學(xué)或生物學(xué)癥狀；(2)應(yīng)激源所產(chǎn)生的癥狀應(yīng)該是強(qiáng)度依賴性的；(3)產(chǎn)生的生物學(xué)改變應(yīng)能夠持續(xù)或隨時(shí)間的推移更加顯著；(4)造成的改變應(yīng)有生物學(xué)和行為學(xué)的雙向表達(dá)；(5)個(gè)體差異應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)或基因造成。該標(biāo)準(zhǔn)最初是為評(píng)估PTSD研究中使用的應(yīng)激模型而提出，對(duì)當(dāng)下的研究同樣具有參考價(jià)值。

2 常用嚙齒類動(dòng)物PTSD模型

2.1 單程長(zhǎng)時(shí)刺激模型(single prolonged stress, SPS)

SPS模型是第一個(gè)能夠模擬人類PTSD患者下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal gland, HPA)軸改變的模型[4]。1997年， Liberzon[4]初次描述了SPS模型的三個(gè)步驟：首先將動(dòng)物束縛2 h，隨后動(dòng)物在24℃左右的水中進(jìn)行20 min的強(qiáng)迫游泳，休息15 min后，用乙醚蒸汽麻醉直至其失去意識(shí)，最后將動(dòng)物放置在安靜的環(huán)境下7 ～ 14 d。SPS模型主要是以嚙齒類動(dòng)物為造模對(duì)象，具有良好的擬合度，其中大鼠模型更為常見(jiàn)。研究證實(shí)，大鼠經(jīng)歷SPS后，焦慮水平、喚醒程度以及恐懼記憶水平均提高，并出現(xiàn)睡眠異常，且空間記憶和再認(rèn)記憶、社會(huì)交互及恐懼消退均受到損傷[5-6]。多數(shù)改變?cè)诮? d后出現(xiàn)，而非1 d之后，提示SPS誘導(dǎo)的行為學(xué)及生理學(xué)變化具有時(shí)間依賴性。已有研究發(fā)現(xiàn)，僅采用SPS的部分步驟建立模型并不會(huì)損傷恐懼記憶的消退[7]，而具體哪些步驟誘導(dǎo)了PTSD樣核心癥狀尚未明確。盡管多數(shù)研究者對(duì)于SPS的步驟進(jìn)行了不同程度的改進(jìn)(例如，在7 d安靜飼養(yǎng)時(shí)采用群居或者獨(dú)居)，但是研究結(jié)果相對(duì)一致。

2.2 束縛應(yīng)激模型(restraint stress, RS)

束縛應(yīng)激雖然經(jīng)常被作為SPS中的一部分，但是，僅通過(guò)束縛應(yīng)激就可以產(chǎn)生PTSD樣焦慮癥狀。根據(jù)束縛時(shí)間不同，大致分為急性應(yīng)激模型和慢性應(yīng)激模型。單次應(yīng)激時(shí)間為15 min ～ 6 h不等。研究發(fā)現(xiàn)，急性束縛應(yīng)激顯著提高了大鼠腦垂體的腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin，AMD)水平，出現(xiàn)腎上腺功能紊亂，焦慮水平提高，血漿皮質(zhì)酮水平上升，持續(xù)的急性束縛應(yīng)激能夠破壞小鼠部分系統(tǒng)的生理節(jié)奏，誘導(dǎo)更高頻率的排尿行為[8-9]。慢性束縛應(yīng)激大鼠還會(huì)出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象[10]。研究顯示，當(dāng)大鼠第二次接受束縛應(yīng)激時(shí)，HPA軸出現(xiàn)了慢性脫敏現(xiàn)象，且改變了部分腦區(qū)的C-fos mRNA的表達(dá)，使應(yīng)激個(gè)體對(duì)同型應(yīng)激源的生理反應(yīng)降低[11]。研究表明，連續(xù)21 d(6 h/d)的束縛應(yīng)激，導(dǎo)致大鼠空間記憶受損，體重減輕，海馬CA3區(qū)神經(jīng)元尖端樹突萎縮，且存在性別差異[12]。而連續(xù)13 d(6 h/d)的束縛應(yīng)激卻能夠誘導(dǎo)機(jī)體的適應(yīng)性功能，短期內(nèi)對(duì)大鼠的認(rèn)知和記憶功能產(chǎn)生積極影響[13]。

2.3 足底電擊模型(foot-shock, FS)

FS是一種能影響身體和情緒的復(fù)雜應(yīng)激源。該模型誘導(dǎo)的行為能夠滿足PTSD動(dòng)物模型的表面效度，例如持續(xù)的恐懼反應(yīng)，情緒淡漠、社交回避、高覺(jué)醒、持續(xù)的睡眠障礙、認(rèn)知障礙和腎上腺皮質(zhì)功能減退等癥狀。Siegmund等[14]研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)度為1.5 mA，持續(xù)時(shí)間為2 s的FS能夠使小鼠產(chǎn)生PTSD的核心癥狀條件性恐懼記憶，并能對(duì)雄性B6N小鼠的社交行為產(chǎn)生持久(28 d)的影響。Philbert等[15]發(fā)現(xiàn)同樣的FS范式能夠持久地改變小鼠的睡眠模式，使覺(jué)醒時(shí)間增多，快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間減少，小鼠普遍出現(xiàn)回避行為，長(zhǎng)期損傷了認(rèn)知能力。

FS應(yīng)激同樣適用于大鼠。Louvart等[16-17]給予大鼠單次電擊并在隨后的3周內(nèi)，每隔1周將其重復(fù)暴露于創(chuàng)傷情景中，以誘導(dǎo)PTSD樣癥狀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠社交能力下降，皮質(zhì)酮分泌節(jié)律鈍化，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)1個(gè)月。另有研究者對(duì)大鼠分別使用高強(qiáng)度電擊(3 mA)和低強(qiáng)度電擊(0.8 mA)，通過(guò)社交回避測(cè)試以及心理社交相互作用測(cè)試發(fā)現(xiàn)兩組大鼠皆出現(xiàn)社交障礙，高強(qiáng)度電擊組有持久的行為改變，低強(qiáng)度電擊組的行為改變有時(shí)間依賴性，在第28天時(shí)達(dá)到高峰。并且FS經(jīng)常和其他應(yīng)激源，例如SPS，共同誘導(dǎo)PTSD癥狀，可持續(xù)增強(qiáng)大鼠的條件性恐懼行為。

2.4 水下創(chuàng)傷模型(underwater trauma, UWT)

水下創(chuàng)傷是由Richter-Levin[18]在1996年提出的一種建立PTSD動(dòng)物模型的方式。建模方法為，將大鼠放入撤去平臺(tái)的水迷宮中游泳1 min，隨后，用金屬網(wǎng)將大鼠從水中撈起使之不能隨意游動(dòng)。水下創(chuàng)傷不同于強(qiáng)迫游泳，該模型模擬了生活中“溺水”這一應(yīng)激源的創(chuàng)傷性事件。有研究者從PTSD的闖入性再體驗(yàn)癥狀的角度出發(fā)，用該動(dòng)物模型進(jìn)行了多方面的探究[19]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷過(guò)水下創(chuàng)傷的大鼠，焦慮水平顯著上升并且可持續(xù)一個(gè)月。20 min后將其再次暴露于創(chuàng)傷環(huán)境中，可出現(xiàn)空間記憶能力受損，并且該行為可持續(xù)存在3周。但將水下創(chuàng)傷的大鼠放入非創(chuàng)傷環(huán)境中，空間記憶能力與對(duì)照組并無(wú)差異。Wang等[20]認(rèn)為，大鼠在水迷宮中的成績(jī)不佳是由于創(chuàng)傷事件影響了與記憶相關(guān)的過(guò)程，例如注意力。因此，水下創(chuàng)傷能夠幫助我們了解應(yīng)激、認(rèn)知和學(xué)習(xí)之間的關(guān)系。在諸多腦區(qū)中，海馬、杏仁核以及齒狀回與水下創(chuàng)傷模型大鼠的研究聯(lián)系緊密，其中腹側(cè)海馬回被認(rèn)為是創(chuàng)傷記憶形成的核心腦區(qū)。水下創(chuàng)傷能夠引起海馬CA1區(qū)促炎性環(huán)氧合酶2的長(zhǎng)期過(guò)度表達(dá)，損傷齒狀回的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)以及腹側(cè)海馬回和基底外側(cè)杏仁核的ERK-2活動(dòng)[21]。

2.5 時(shí)間依賴性敏感化模型(time-dependent sensitization, TDS)

自然環(huán)境下，敏感化是對(duì)威脅的基本反應(yīng)，它可以增強(qiáng)逃生反應(yīng)，保護(hù)受試者免受未來(lái)的危險(xiǎn)。1988年，Antelman[22]描述了TDS范式，該范式包括一系列短暫而強(qiáng)烈的刺激，隨著時(shí)間的流逝，建模鼠可對(duì)不同的應(yīng)激源產(chǎn)生長(zhǎng)期、逐漸放大的應(yīng)激反應(yīng)。常見(jiàn)應(yīng)用于該模型的應(yīng)激源有心理性應(yīng)激源(如暴露于黑匣子或者固定束縛)和藥理性應(yīng)激源(例如注射可卡因)[23]。盡管應(yīng)激源類型多樣，但該動(dòng)物模型表現(xiàn)出的共同特點(diǎn)是時(shí)間依賴性的敏感化，即時(shí)隔很久之后施加與之前相同或不同的二次刺激，第二次受到刺激與之前未受過(guò)刺激的動(dòng)物相比，對(duì)壓力的生理和行為反應(yīng)顯著改變。TDS范式的作用可以在多個(gè)水平上觀察到，包括行為的長(zhǎng)期改變，神經(jīng)遞質(zhì)濃度，神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)反應(yīng)，以及對(duì)藥物的敏感性改變[24]。

2.6 生命早期應(yīng)激模型(early life stress, ELS)

研究證明，經(jīng)歷過(guò)生命早期應(yīng)激的兒童更易患PTSD[25]。而母嬰分離作為一種生命早期不良事件在人類PTSD的形成與發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。在動(dòng)物研究中模擬母嬰分離的具體操作為仔鼠在出生后一段時(shí)間內(nèi)(通常為前21天)，每天與母親分離一段時(shí)間。母嬰分離會(huì)使大鼠的驚反射增強(qiáng)，焦慮樣行為增多，在成年期應(yīng)對(duì)輕度應(yīng)激時(shí)皮質(zhì)酮分泌過(guò)多。研究發(fā)現(xiàn)母嬰分離后的癥狀表現(xiàn)存在性別差異，但成年后雄性和雌性鼠均可都表現(xiàn)出焦慮水平的提高[26]。

2.7 社交失敗模型(social defeat stress, SDS)

SDS廣泛用于研究經(jīng)歷反復(fù)多次應(yīng)激的個(gè)體行為反應(yīng)及生理機(jī)制。SDS模型的建立通常使用同種雄性鼠，一方為具有侵略性的“定居者”，另一方為“侵入者”，以“侵入者”和“定居者”同處于“侵入者”所占領(lǐng)的區(qū)域，雙方交戰(zhàn)打斗，通?！扒秩胝摺碧幱诹觿?shì)并投降[27]。小鼠和大鼠均可建立SDS模型，但由于該模型無(wú)法體現(xiàn)女性面對(duì)的社會(huì)壓力，因此雌鼠不能使用此方法建立PTSD模型[2]。SDS的一致結(jié)果是社交回避水平的提高，具體表現(xiàn)為更少地與同種動(dòng)物接觸。其他表現(xiàn)為高警覺(jué)和快感缺乏(蔗糖偏好的下降，顱內(nèi)自我刺激獎(jiǎng)賞閾值增加)以及獎(jiǎng)賞、激勵(lì)行為和獎(jiǎng)賞回路的損害。SDS模型也混合了其他與PTSD相關(guān)的表現(xiàn)[28]，例如對(duì)熱刺激痛覺(jué)減退，對(duì)機(jī)械刺激痛覺(jué)過(guò)敏；但對(duì)于恐懼學(xué)習(xí)的研究結(jié)果并不一致。

在生物學(xué)方面，SDS通過(guò)減少前額皮層控制的中介效應(yīng)使杏仁核活動(dòng)增多，強(qiáng)力誘導(dǎo)持久性的中樞和外周神經(jīng)的炎癥[29]。同時(shí)，SDS可損害睡眠，使快速眼動(dòng)睡眠減少，非快速眼動(dòng)慢波睡眠增多[30-31]。

2.8 社會(huì)隔離模型(social isolation，SI)

SI也稱社交孤立，將擬建模鼠單獨(dú)飼養(yǎng)3 ～ 4周，失去與同齡鼠社交接觸的機(jī)會(huì)，造成行為、生理上的功能失調(diào)以及分子機(jī)制的改變[32]，如血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)以及皮質(zhì)酮水平的下降，對(duì)急性應(yīng)激性刺激的反應(yīng)增強(qiáng)，增加了垂體對(duì)外源性促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotrophin-releasing hormone，CRH)的敏感性，并且通過(guò)地塞米松抑制試驗(yàn)測(cè)試發(fā)現(xiàn)HPA軸負(fù)反饋受損。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，SI模型可以很好的模擬PTSD患者對(duì)應(yīng)激事件的回避行為(表現(xiàn)為恐懼反應(yīng)增強(qiáng))和恐懼記憶消退的障礙[33]。

2.9 天敵應(yīng)激模型(predator-stress, PS)

天敵應(yīng)激的范式包括單一應(yīng)激暴露，如無(wú)保護(hù)地暴露于天敵，或有護(hù)欄地暴露于天敵，又或暴露于天敵的氣味之下[34]。經(jīng)過(guò)這些處理，建模鼠會(huì)在3個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)行為上或是生理上的變化，包括回避、夸張的恐懼反應(yīng)、高警覺(jué)和痛覺(jué)過(guò)敏。在直接天敵暴露范式中，如將建模鼠再次置于創(chuàng)傷相關(guān)線索中，可測(cè)得較明顯的回避行為。長(zhǎng)時(shí)間服用SSRIs(主要是舍曲林和阿米替林)對(duì)改善線索回避有較好的效果。

天敵應(yīng)激造成了HPA軸負(fù)反饋增強(qiáng)，暴露后的腎上腺皮質(zhì)激素水平、皮質(zhì)酮水平與回避行為之間的呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示減少HPA軸對(duì)應(yīng)激的負(fù)反饋應(yīng)答可預(yù)測(cè)該模型長(zhǎng)時(shí)程的焦慮樣行為[35]。天敵應(yīng)激模型可誘導(dǎo)持續(xù)的腦部炎癥，且對(duì)抗炎治療敏感[36]。Cohen等[34]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激后7 ～ 90 d，大鼠的探索行為極端減少以及警覺(jué)性提高。這一發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)區(qū)分天敵應(yīng)激后“易感”和“非易感”亞群的行為學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，且有相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)解決個(gè)體反應(yīng)中的變異。

2.10 不可預(yù)計(jì)性應(yīng)激模型(unpredictable variable stress/chronic unpredictable stress，UVS)

UVS模型最初用于構(gòu)建抑郁模型，但由于其能夠產(chǎn)生PTSD相關(guān)行為表現(xiàn)并且對(duì)SSRIs類藥物[37]和氯胺酮[38-39]保持長(zhǎng)期敏感性，具有良好的表面效度和預(yù)測(cè)效度，因此也作為PTSD的動(dòng)物模型來(lái)進(jìn)行研究。該范式通過(guò)使用數(shù)種不同的應(yīng)激源，從而引起擬建模鼠行為及生理異常。應(yīng)激源主要有：墊料潮濕、無(wú)墊料、籠子傾斜、居住擁擠、懸尾、束縛應(yīng)激、食物或者水的剝奪、天敵氣味應(yīng)激、熱刺激、不可逃避電擊、劇烈的聲刺激或光刺激、社交應(yīng)激、強(qiáng)迫游泳和晝夜顛倒等。每天隨機(jī)地接受其中幾種應(yīng)激源的刺激，持續(xù)1 ～ 8周時(shí)間。UVS模型可以誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生除特定線索性回避外的大多數(shù)PTSD相關(guān)行為。有研究表明該模型可使恐懼環(huán)路異常(杏仁核及其亞群的c-Fos水平較高)，且易感和非易感的大鼠在海馬和皮質(zhì)功能活性方面也存在差異[40]。該模型也能夠誘導(dǎo)HPA軸相應(yīng)后續(xù)應(yīng)激或地塞米松的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

3 PTSD動(dòng)物模型的研究展望

一直以來(lái)，動(dòng)物模型在PTSD的研究中發(fā)揮著重要的作用。可以用于PTSD研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有嚙齒類動(dòng)物、兔子、斑馬魚、豬等，而以大小鼠為代表的嚙齒類動(dòng)物在PTSD研究中被使用的最多。由于PTSD在病因和癥狀上和抑郁癥的重合性，許多PTSD的關(guān)鍵癥狀都已經(jīng)在嚙齒類動(dòng)物身上實(shí)現(xiàn)了重現(xiàn)，而曠場(chǎng)、高架十字迷宮、強(qiáng)迫游泳等實(shí)驗(yàn)的開發(fā)也為嚙齒類動(dòng)物焦慮、抑郁、社交回避等PTSD癥狀的檢測(cè)提供了可能。與豬等大型哺乳動(dòng)物相比，嚙齒類動(dòng)物易于處理、繁殖速度快、壽命短等特點(diǎn)提高了實(shí)驗(yàn)的效率。而對(duì)于斑馬魚等低等動(dòng)物來(lái)說(shuō)，嚙齒類動(dòng)物有更發(fā)達(dá)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與人類有更高的遺傳相似性；且被認(rèn)為與PTSD的發(fā)生密切相關(guān)的恐懼和焦慮的神經(jīng)回路在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中高度保守，有利于人類通過(guò)研究嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行PTSD分子生物學(xué)研究[2]。

結(jié)合模型分析，所有的范式均可以使嚙齒類動(dòng)物模型在產(chǎn)生焦慮、抑郁樣行為的同時(shí)誘導(dǎo)其杏仁核功能增強(qiáng)。SPS模型是第一個(gè)可以模擬PTSD患者海馬和內(nèi)側(cè)前額皮層中HPA軸的激活以及神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)活性降低的動(dòng)物模型，其在多個(gè)實(shí)驗(yàn)室取得結(jié)果的一致性為我們研究PTSD提供了一種標(biāo)準(zhǔn)的程序，但其局限性在于缺乏創(chuàng)傷相關(guān)線索和性別差異的數(shù)據(jù)[41]。而FS模型雖然僅有一種類型刺激，但由于使動(dòng)物產(chǎn)生了條件性恐懼，所以非常適合于進(jìn)行認(rèn)知方面的研究。PS模型與軍人PTSD的發(fā)生尤其相關(guān)，因?yàn)樗c實(shí)際或威脅的死亡或嚴(yán)重傷害密切聯(lián)系，因此具有較好的代表性。由于不同個(gè)體對(duì)社交和孤獨(dú)的敏感性不同，因此SDS、SI模型在鑒別PTSD易感性上面較好，但SDS模型不能應(yīng)用于雌鼠[42]。

正是由于動(dòng)物模型的提出，使許多潛在的生物學(xué)機(jī)制得以被進(jìn)一步研究，有利于進(jìn)一步探究PTSD的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)而研究有效藥物或治療方式。但不得不承認(rèn)的是，動(dòng)物模型作為間接的研究對(duì)象，存在著或多或少的不足，因此，在本綜述的基礎(chǔ)上，研究者在開展研究時(shí)可考慮一下幾個(gè)方面：

(1)目前沒(méi)有一個(gè)動(dòng)物模型能夠完全地模擬PTSD，每個(gè)模型都只能模擬其中一種或幾種癥狀，這給研究帶來(lái)了一定的局限性，因此應(yīng)通過(guò)不同的模型以及不同的癥狀表現(xiàn)特點(diǎn)來(lái)研究PTSD的發(fā)病機(jī)制和治療干預(yù)措施。研究還顯示，與大鼠的模型相比，小鼠模型需要相對(duì)更強(qiáng)的壓力源才能可靠地喚起類似焦慮或類似抑郁的行為，因此也需要注意同一物種甚至不同個(gè)體在應(yīng)對(duì)壓力時(shí)的差異[43]。

(2)研究證實(shí)，PTSD的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的相關(guān)研究將可能成為進(jìn)一步研究PTSD發(fā)病機(jī)制及治療干預(yù)的關(guān)鍵，F(xiàn)KBP5基因敲除小鼠在內(nèi)的遺傳動(dòng)物模型已經(jīng)為應(yīng)激反應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)提供了令人興奮的新見(jiàn)解。HPA軸調(diào)節(jié)，F(xiàn)KBP5信號(hào)傳導(dǎo)和SSRI效應(yīng)的相互作用已經(jīng)在慢性應(yīng)激動(dòng)物的研究中初步得到證實(shí)，并且有待在后續(xù)研究中進(jìn)一步探索[44]。

(3)未來(lái)實(shí)驗(yàn)研究的另一個(gè)重要領(lǐng)域可能是探究創(chuàng)傷事件以及更廣泛的不利壓力條件如何影響整個(gè)身體。在這方面，關(guān)于血管疾病(例如中風(fēng)，心肌梗塞)與壓力有關(guān)的疾病之間相互作用的跨學(xué)科問(wèn)題似乎特別緊迫。