邱彥龍

（山東省平邑縣人民醫(yī)院臨床藥學科，山東 臨沂 273300）

1 臨床資料

患者，男，59 歲，因“雙下肢無力，言語不清10 d 余，加重2 d”于2017 年7 月20 日夜間入院治療。初步診斷為“腦梗死后遺癥，高血壓3 級，高脂血癥”。入院體格檢查示：體溫36.5 ℃，血壓150/95 mmHg，脈搏70 次/分，呼吸18 次/分；神志清楚，言語不清，認知功能輕度損害，雙側(cè)瞳孔等大形圓，直徑3.0 mm，光反射存在，示齒口角無歪斜，伸舌居中，頸軟，無感覺異常，上肢Ⅴ級、下肢Ⅳ-級，腱反射活躍，雙側(cè)病理征（-）。血常規(guī)檢查無明顯異常；血生化檢查：肌酐93.3 μmol/L，尿素氮4.71 mmol/L；尿常規(guī)：尿酮體陰性，鏡檢未見紅細胞、白細胞。超聲檢查示雙腎、輸尿管、膀胱、前列腺未見明顯異常；頭顱CT 示多發(fā)腔隙性腦梗死。患者既往高血壓史5 年，腦梗死史4 年，規(guī)律服用苯磺酸氨氯地平片（10 mg，1 日1 次），血壓控制可；吸煙史30 余年，20 支/日。否認藥物和食物過敏史，否認泌尿系統(tǒng)病史。

患者入院后給予阿司匹林腸溶片（100 mg，1 日1 次）抗血小板治療，阿托伐他汀鈣片（20 mg，1 日1 次）調(diào)脂，苯磺酸氨氯地平片（10 mg，1 日1 次）繼續(xù)控制血壓；此外，靜脈滴注注射用奧扎格雷（40 mg，1 日1 次）改善腦梗死所伴隨的運動障礙。2017 年7 月31 日，家屬訴患者近期記憶障礙、認知功能損害較前明顯，遂請山東大學齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專家遠程會診，行簡易精神狀態(tài)檢查量表評分為27 分，考慮為阿爾茨海默病；醫(yī)囑遂加用鹽酸多奈哌齊片（商品名安理申，衛(wèi)材＜中國＞藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050978，批號為1604081，規(guī)格為每片5 mg）5 mg，每晚1 次。8 月2 日，醫(yī)師查房時家屬訴8 月1 日當晚23：30 患者去衛(wèi)生間途中出現(xiàn)尿失禁，估計尿液約200 mL；訴患者有夜間排尿習慣，否認睡前大量飲水，近日無腹痛、腹瀉、排尿不暢、尿失禁、無尿急、尿痛、血尿、泡沫尿、煩渴、多尿、腰痛史。當日復(fù)查尿常規(guī)，示尿糖、尿酮體陰性，鏡檢未見紅細胞、白細胞。膀胱超聲檢查示無殘余尿。泌尿外科會診建議，暫停用鹽酸多奈哌齊片；尿失禁原因待查，建議留置導尿管，但患者拒絕。神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師建議給予抗膽堿藥物奧昔布寧治療，臨床藥師考慮其會加重膽堿酯酶抑制劑鹽酸多奈哌齊所致尿失禁，建議暫時停藥，醫(yī)師接受建議。患者持續(xù)尿失禁5 d。8 月6 日至8 月8 日，患者未出現(xiàn)尿失禁。8 月9 日，患者生化檢查示血肌酐77.8 μmol/L，尿素氮4.31 mmol/L?；颊? 月16 日出院，隨訪12 個月，未再出現(xiàn)尿失禁。

2 討論

患者既往無尿失禁史和泌尿系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，加用多奈哌齊第2 天夜間出現(xiàn)尿失禁，停用多奈哌齊，其他藥物繼續(xù)應(yīng)用，尿失禁持續(xù)5 d 后未再出現(xiàn)，隨訪12 個月也未出現(xiàn)尿失禁；同時，患者使用多奈哌齊的用法用量適宜，且尿失禁的發(fā)生也不能用原發(fā)疾病狀況、合并用藥、其他治療措施的影響來解釋，因此可排除其他藥物引起尿失禁的可能。年齡大于60 歲、已婚、有妊娠分娩史、高血壓、糖尿病等是女性發(fā)生尿失禁的風險因素，男性發(fā)生尿失禁的唯一風險因素為年齡大于60 歲[1]。根據(jù)諾氏（Naranjo′s）評估量表，該藥品不良反應(yīng)得分為5 分，提示很可能有關(guān)；國家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果亦為可能。故考慮為鹽酸多奈哌齊導致的尿失禁。

目前，國內(nèi)關(guān)于多奈哌齊的不良反應(yīng)報道主要為中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、肌肉骨胳系統(tǒng)損害、神經(jīng)紊亂等[2]。檢索Wanfang、CNKI、VIP 數(shù)據(jù)庫，截至2018 年8 月31 日尚未見多奈哌齊致尿失禁的國內(nèi)報道。8 月2 日至8 月5 日，患者出現(xiàn)尿失禁現(xiàn)象，晝夜排尿次數(shù)由住院前的3 ～4 次增加至8 ～10 次，夜尿也由原來的2 ～3 次增加至4 ～5 次；自主排尿次數(shù)減少，尿失禁次數(shù)在8 月3 日達最大值（8 次），夜尿達6 次；發(fā)生尿失禁時間多在22：00 至3：00 時，在安靜環(huán)境下更易發(fā)生尿失禁；尿量較少，每次尿量約30 mL。8 月4 日至8 月5 尿失禁次數(shù)逐漸減少。8 月6 日，患者未再出現(xiàn)尿失禁。這與HASHIMOTO 等[3]報道的結(jié)果相似，即7 例患者中的6例患者，尿失禁出現(xiàn)在較高劑量下，其中1 例患者停用多奈哌齊時尿失禁就消失。提示鹽酸多奈哌齊使用與尿失禁之間存在偶然的劑量依賴關(guān)系；預(yù)計尿失禁會隨著鹽酸多奈哌齊誘導的外周乙酰膽堿的增加而發(fā)生。提示通過記錄排尿日記可反映尿失禁程度，可幫助醫(yī)師監(jiān)測治療反應(yīng)。

HSIANG-YING 等[4]的研究結(jié)果顯示，阿爾茨海默病患者的尿失禁風險高于一般人群，使用膽堿酯酶抑制劑是為了抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，提高乙酰膽堿濃度；由于外周乙酰膽堿在膀胱逼尿肌收縮中起主要作用，因此膽堿酯酶抑制劑可能影響膀胱儲存功能并導致或誘導急迫性尿失禁。多奈哌齊是一種可逆、非競爭性哌啶類乙酰膽堿酯酶抑制劑，臨床常用于治療阿爾茨海默病。GILL 等[5]的研究結(jié)果顯示，阿爾茨海默病患者使用膽堿酯酶抑制劑或可誘導抗膽堿藥物治療尿失禁的風險增加，導致尿失禁加重。臨床醫(yī)師應(yīng)關(guān)注膽堿酯酶抑制劑在新發(fā)或惡化的尿失禁中可能起的作用，以應(yīng)對合用膽堿酯酶抑制劑和抗膽堿藥物的尿失禁風險；若不良事件未被確認，則可能導致處方級聯(lián)反應(yīng)，一旦產(chǎn)生不被識別為不良反應(yīng)或藥源性疾病的不良體征和癥狀時，處方級聯(lián)的逐步產(chǎn)生將放大，將會嚴重影響患者的健康，同時產(chǎn)生沉重的經(jīng)濟負擔；當處方級聯(lián)已產(chǎn)生時，可通過處方精簡[6]（如停用抗膽堿藥物和膽堿酯酶抑制劑減量）來處理。

臨床治療中，阿爾茨海默病患者使用鹽酸多奈哌齊時，應(yīng)詳細詢問患者的病史，特別是泌尿系疾病史；是否正在服用抗膽堿藥物，對服用過鹽酸多奈哌齊發(fā)生過尿失禁不良反應(yīng)者應(yīng)慎用抗膽堿藥物；如果患者出現(xiàn)尿失禁等臨床表現(xiàn)時，應(yīng)行血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能及泌尿系統(tǒng)超聲檢查，排除泌尿系統(tǒng)感染及膀胱占位性病變后，應(yīng)考慮藥物性尿失禁的可能；醫(yī)師或藥師在使用新的藥物治療時，要認真評估服用藥物是否有利于目前的適應(yīng)證，權(quán)衡繼續(xù)用藥的獲益與害處；藥師肩負著發(fā)現(xiàn)及處理處方級聯(lián)的工作；藥師應(yīng)參與臨床合理用藥，以減少因用藥造成的傷害，提高臨床藥物治療水平，提升患者的生活質(zhì)量，降低個人醫(yī)療費用支出，改善患者的用藥依從性。