沈曉華，馮 宇，宋志華，王興國，金青哲，黃健花，劉睿杰，王小三，常 明

(1.江南大學(xué) 食品學(xué)院，江蘇 無錫 214122； 2.格雷斯戴維森探索科技部，上海200031)

注射用油是靜脈脂肪乳注射液的主要組分，同時還是某些脂溶性藥物的溶媒，用以改善藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收[1-2]。常用的注射用油主要有大豆油、芝麻油、茶油等，以大豆油最為常用。通常注射用油較常規(guī)食用油的理化指標(biāo)要求更高，須具有更加淺淡的色澤、更低的酸價(KOH)(≤0.1 mg/g)和過氧化值(≤1.5 mmol/kg)[3]，這一產(chǎn)品特性決定注射用油在制取過程中要求精煉更徹底，因此不可避免地導(dǎo)致注射用油的內(nèi)源性抗氧化劑含量較傳統(tǒng)食用油更低。與此同時，注射用油通常不添加抗氧化劑，較常規(guī)食用油更易發(fā)生氧化，生成氫過氧化物，導(dǎo)致過氧化值升高[4]。研究表明，氫過氧化物會引起生長抑制、腸壁吸收能力下降、肝腫大等諸多不良反應(yīng)[5]。因此，開展注射用油的氫過氧化物脫除研究，對于解決注射用油存放和使用中的實際問題具有重要意義。

吸附是注射級液態(tài)原料藥加工過程中脫除雜質(zhì)和危害物質(zhì)的常用手段之一。硅膠呈多孔結(jié)構(gòu)，具有很大的比表面積和很強(qiáng)的吸附能力[6]，在注射級液態(tài)原料藥中的吸附應(yīng)用研究較多，涉及磷脂[7-8]、甘油[9]等，主要利用硅膠進(jìn)行純化制備注射級原料藥。硅膠表面含有硅羥基，與油脂中的氫過氧化物之間可形成較強(qiáng)的氫鍵作用[10]，具有物理吸附脫除油脂氫過氧化物的潛在優(yōu)勢。我們的前期研究證實，硅膠可有效降低大豆油、玉米油、葵花籽油、菜籽油等食用植物油的過氧化值[11]，然而注射用油的過氧化值測定方法和其他理化指標(biāo)要求等均不同于食用植物油，因此就注射用油氫過氧化物的脫除而言，并無研究可以借鑒。

鑒于此，本文開展了硅膠吸附脫除注射級大豆油氫過氧化物的研究，以過氧化值為評價指標(biāo)，篩選硅膠種類，優(yōu)化吸附工藝參數(shù)，并對吸附脫除氫過氧化物后的注射用大豆油的其他質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行評價。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

1.1.1 原料與試劑

注射用大豆油(過氧化值1.86 mmol/kg)、LC 60A 70～200 μm進(jìn)口硅膠、LC150A 100～300 μm進(jìn)口硅膠，均由格雷斯戴維森探索科技部提供；硅膠(100～200目)，由國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司提供；其他化學(xué)試劑均為分析純。

1.1.2 儀器與設(shè)備

電子天平，磁力攪拌器，離心機(jī)，電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱，恒溫水浴鍋。

1.2 實驗方法

1.2.1 注射用大豆油氫過氧化物的硅膠吸附脫除工藝

稱取約40 g注射用大豆油，于一定溫度下加入一定比例的硅膠，混合、攪拌一定時間，冷卻至室溫后，離心分離(2 500 r/min,20 min)，取上層清油，測定過氧化值等理化指標(biāo)。

1.2.2 理化指標(biāo)的測定

酸價、皂化值按《中國藥典2015版》通則0713測定；過氧化值、不皂化物、堿性雜質(zhì)按《中國藥典2015版》大豆油(供注射用)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)測定。

2 結(jié)果與分析

2.1 注射用大豆油氫過氧化物脫除的硅膠吸附工藝參數(shù)優(yōu)化

2.1.1 硅膠種類對注射用大豆油氫過氧化物脫除的影響

在反應(yīng)時間1 h、反應(yīng)溫度60℃、硅膠添加量3%的條件下，以過氧化值為評價指標(biāo)，考察硅膠種類對注射用大豆油氫過氧化物脫除的影響。所采用的硅膠為：粒度為70～200 μm和100～300 μm的進(jìn)口硅膠和目數(shù)為100～200目(粒度為75～150 μm)的國產(chǎn)硅膠。結(jié)果如表1所示。

表1 硅膠種類對注射用大豆油氫過氧化物脫除的影響

由表1可知，粒度小的硅膠表現(xiàn)出更好的脫除效果，可能的原因為，粒度小的硅膠比表面積大，更有利于氧化產(chǎn)物的吸附。就粒度相當(dāng)?shù)倪M(jìn)口硅膠和國產(chǎn)硅膠而言，進(jìn)口硅膠的吸附效果更好，這可能是由于進(jìn)口硅膠生產(chǎn)過程中所形成的微孔結(jié)構(gòu)、表面性質(zhì)更利于氧化產(chǎn)物的吸附[12]，因此就上述3種硅膠而言，粒度70～200 μm的進(jìn)口硅膠吸附效果最佳，后續(xù)實驗采用此硅膠開展吸附工藝的優(yōu)化。

2.1.2 硅膠添加量對注射用大豆油氫過氧化物脫除的影響

在反應(yīng)時間1 h、反應(yīng)溫度60℃的條件下，以粒度為70～200 μm的進(jìn)口硅膠為吸附劑，以過氧化值為評價指標(biāo)，考察硅膠添加量對注射用大豆油氫過氧化物脫除的影響，結(jié)果如圖1所示。

圖1 硅膠添加量對注射用大豆油氫過氧化物脫除的影響

由圖1可知，隨著硅膠添加量的增加，注射用大豆油的過氧化值明顯降低，當(dāng)硅膠添加量達(dá)到11%時，過氧化值達(dá)到最低值0.27 mmol/kg，這可能是由于硅膠添加量越多，與大豆油的吸附作用越充分，硅膠與大豆油充分吸附后，過量的硅膠就不再使過氧化值降低，因此進(jìn)一步增加硅膠用量，注射用大豆油過氧化值幾乎不變。綜合考慮，過多的吸附劑會造成大豆油的損耗增加，油品與硅膠分離困難等問題，故選擇11%的硅膠添加量為宜。

2.1.3 反應(yīng)溫度對注射用大豆油氫過氧化物脫除的影響

在反應(yīng)時間1 h、硅膠添加量11%的條件下，以粒度為70～200 μm的進(jìn)口硅膠為吸附劑，以過氧化值為評價指標(biāo)，考察反應(yīng)溫度對注射用大豆油氫過氧化物脫除的影響，結(jié)果如圖2所示。

圖2 反應(yīng)溫度對注射用大豆油氫過氧化物脫除的影響

由圖2可知，在反應(yīng)溫度為40～60℃時，隨著反應(yīng)溫度的升高，注射用大豆油的過氧化值呈快速降低趨勢，這可能是因為硅膠吸附脫除氫過氧化物的過程是一個吸熱過程，隨著反應(yīng)溫度的升高，促進(jìn)大豆油中氧化產(chǎn)物與硅膠的結(jié)合，利于吸附的進(jìn)行。之后進(jìn)一步升高反應(yīng)溫度，注射用大豆油過氧化值幾乎不變，這可能是由于60℃已經(jīng)足以提供硅膠吸附氫過氧化物反應(yīng)所需活化能，而活化能不隨溫度的變化而變化，因此繼續(xù)升高溫度并不能進(jìn)一步脫除氫過氧化物[13]。鑒于溫度過高可能會帶來其他不良副反應(yīng)，因此綜合考慮吸附脫除效果，硅膠吸附脫除氫過氧化物的反應(yīng)溫度以60℃為宜。

2.1.4 反應(yīng)時間對注射用大豆油氫過氧化物脫除的影響

在反應(yīng)溫度60℃、硅膠添加量11%的條件下，以粒度為70～200 μm的進(jìn)口硅膠為吸附劑，以過氧化值為評價指標(biāo)，考察反應(yīng)時間對注射用大豆油氫過氧化物脫除的影響，結(jié)果如圖3所示。

圖3 反應(yīng)時間對注射用大豆油氫過氧化物脫除的影響

由圖3可知，在反應(yīng)時間為0.5～1.0 h時，注射用大豆油的過氧化值快速下降，在反應(yīng)時間為1.0 h時過氧化值為0.29 mmol/kg。這可能是由于隨著反應(yīng)時間的延長，吸附作用更加充分。但是，隨著反應(yīng)時間繼續(xù)延長，注射用大豆油的過氧化值幾乎不變，這可能是因為反應(yīng)1.0 h，硅膠已經(jīng)達(dá)到了吸附飽和。因此，選擇最佳反應(yīng)時間為1.0 h。

綜上可知，硅膠吸附脫除注射用大豆油氫過氧化物的最佳條件為：選用粒度為70～200 μm的進(jìn)口硅膠，硅膠添加量11%，反應(yīng)溫度60℃，反應(yīng)時間1.0 h。在最佳條件下，經(jīng)吸附處理后的注射用大豆油過氧化值為0.29 mmol/kg，產(chǎn)品得率為73.79%。

2.2 注射用大豆油的主要理化指標(biāo)

參照《中國藥典2015版》大豆油(供注射用)國家標(biāo)準(zhǔn)，對上述最佳工藝條件吸附處理后的注射用大豆油進(jìn)行主要理化指標(biāo)測試，結(jié)果見表2。

表2 硅膠處理前后注射用大豆油的主要理化指標(biāo)

由表2可知，硅膠吸附處理后的注射用大豆油皂化值、酸價均升高，而過氧化值、不皂化物含量降低，但測定結(jié)果符合《中國藥典2015版》中注射用大豆油的標(biāo)準(zhǔn)。

3 結(jié) 論

硅膠對注射用大豆油中的氫過氧化物有一定的吸附脫除作用，其吸附能力與硅膠的種類及添加量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間有關(guān)。通過單因素實驗，得出最佳吸附脫除工藝條件為：選用粒度為70～200 μm的進(jìn)口硅膠，硅膠添加量11%，反應(yīng)溫度60℃，反應(yīng)時間1.0 h。在最佳條件下，經(jīng)吸附處理后的注射用大豆油過氧化值為0.29 mmol/kg，酸價(KOH)為0.068 mg/g，皂化值(KOH)為193.4 mg/g，不皂化物含量為0.69%，均符合《中國藥典2015版》中注射用大豆油的標(biāo)準(zhǔn)，且吸附后產(chǎn)品得率較高，為73.79%。因此，用硅膠吸附脫除注射用大豆油氫過氧化物制備符合藥典要求的注射用大豆油的方法是可行的。