楊涌濤，金 戈，李 鑫，陳 亮，李興貴，展群嶺

（中國(guó)科學(xué)院大學(xué)重慶仁濟(jì)醫(yī)院·重慶市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400062）

腦卒中已成為全球范圍的首要致殘?jiān)蚝偷诙笾滤涝騕1]。急性腦梗死（即急性缺血性卒中）占全部卒中的60% ～80%[2]。超急性期（4.5 h）內(nèi)重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓是實(shí)行血管有效再灌注及促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的重要措施，被國(guó)內(nèi)外診療指南作為Ⅰ級(jí)推薦[3]，但相當(dāng)一部分患者未能從溶栓治療中獲益，甚至出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化[4]而影響預(yù)后。若能盡早評(píng)估和預(yù)測(cè)靜脈溶栓的治療效果，可控制導(dǎo)致溶栓效果不佳的因素或及時(shí)橋接血管內(nèi)治療，以盡量使患者獲益。本研究中探討了影響腦梗死急性期靜脈溶栓治療后早期神經(jīng)功能恢復(fù)的危險(xiǎn)因素。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：首次出現(xiàn)急性腦梗死；靜脈溶栓前行頭顱CT 檢查排除顱內(nèi)出血；符合2017 年中國(guó)卒中學(xué)會(huì)關(guān)于急性腦梗死靜脈溶栓入選標(biāo)準(zhǔn)[5]；治療期間未使用嚴(yán)重的影響血壓和心率的藥物；患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有顱內(nèi)出血、腦動(dòng)脈瘤及腦血管畸形病史；入院時(shí)收縮壓超過(guò)180 mmHg 或舒張壓超過(guò)100 mmHg；發(fā)病時(shí)間超過(guò)4.5 h；嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病史；橋接動(dòng)脈溶栓、機(jī)械取栓等血管內(nèi)治療。

病例選擇與分組：選取我院神經(jīng)內(nèi)科2015 年12 月至2019 年1 月收治的接受組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓的急性腦梗死患者79 例，根據(jù)早期神經(jīng)功能改善情況分為有效組（25 例）和無(wú)效組（54 例）。

1.2 方法

急性腦梗死患者予以注射用阿替普酶（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20110051，規(guī)格為每支50 mg）0.9 mg/kg 靜脈溶栓，其中10%在1 ～2 min 內(nèi)靜脈注射，剩余90%在60 min 內(nèi)持續(xù)靜脈滴注完成。溶栓后2 h 和24 h 分別行顱腦CT 檢查。

1.3 觀察指標(biāo)

分別在rt-PA 溶栓前和溶栓后2 h、24 h，對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)功能缺損量表（NIHSS）評(píng)分[6]。早期神經(jīng)功能改善定義為溶栓治療24 h 后NIHSS 評(píng)分與溶栓治療前NIHSS 評(píng)分相比較，降低≥4 分或降至0 分。收集下列臨床資料：人口學(xué)資料（性別、年齡等）；發(fā)病-溶栓時(shí)間（DNT）；溶栓前及溶栓后2 h、24 h NIHSS 評(píng)分；腦血管病危險(xiǎn)因素，包括高血壓史、2 型糖尿病史、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史、心房顫動(dòng)、吸煙史、飲酒史、既往卒中史等；溶栓前及溶栓后2 h 收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，溶栓前血糖、血鈉水平，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、纖維蛋白原（Fib）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶原時(shí)間（PT）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）；影像學(xué)資料（溶栓前CT 是否有低密度影，溶栓后2 h、24 h 是否有出血）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。分類(lèi)變量使用[例（%）]描述，定量資料以M（QR）或描述，分類(lèi)變量組間比較采取χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)，對(duì)定量資料采取t/秩和檢驗(yàn)。使用二分類(lèi)Logistic 進(jìn)行多因素回歸分析。對(duì)單因素分析中有意義的影響因素使用向前（LR）法進(jìn)行Logistic 多因素逐步回歸分析，并計(jì)算比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）。利用ROC曲線獲得多因素分析中有意義的影響因素作為獨(dú)立因素預(yù)測(cè)溶栓預(yù)后的最佳分割點(diǎn)；使用Youden 指數(shù)（靈敏度+特異度-1）選擇最佳分割點(diǎn)。以該最佳分割點(diǎn)為界對(duì)患者進(jìn)行分組，用χ2檢驗(yàn)比較兩組預(yù)后良好的比率。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靜脈溶栓后神經(jīng)功能改善情況

79 例腦梗死患者接受靜脈溶栓治療后，早期神經(jīng)功能改善25 例，未改善54 例，靜脈溶栓早期有效率為31.65%（25/79）。

2.2 單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，溶栓后2 h NIHSS 評(píng)分有效組患者顯著低于無(wú)效組（P ＜0.001）；有效組溶栓前APTT 較無(wú)效組顯著降低（P=0.001）；有效組溶栓后2 h DBP 較無(wú)效組顯著降低（P=0.024）。兩組其他指標(biāo)比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.3 多因素分析及相關(guān)性分析

以AIS 溶栓后24 h 神經(jīng)功能是否改善為因變量，納入單因素分析中P ＜0.01 的指標(biāo)作為自變量進(jìn)行Logistic 多因素回歸分析，自變量包括溶栓后2 h NIHSS評(píng)分、溶栓前APTT 水平、溶栓后2 h 舒張壓、溶栓前INR 和溶栓前PT。Logistic 多因素回歸分析顯示，溶栓后2 h NIHSS 評(píng) 分（OR=1.285）和 溶 栓 前APTT（OR=1.147）是急性缺血性卒中靜脈溶栓后影響早期神經(jīng)功能改善的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P ＜0.05）。詳見(jiàn)表2。APTT 與出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)性分析，兩者相關(guān)系數(shù)為0.140，P=0.220，說(shuō)明APTT 與出血轉(zhuǎn)化無(wú)相關(guān)性。

2.4 預(yù)測(cè)溶栓后早期功能變化的ROC 曲線分析

多因素Logistic 回歸分析表明，溶栓后2 h NIHSS評(píng)分高、溶栓前APTT 水平高是急性缺血性卒中早期預(yù)后差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。溶栓后2 h NIHSS 評(píng)分預(yù)測(cè)早期神經(jīng)功能改善的最佳分割點(diǎn)為6.50 分，敏感性為64.80%，特異性為84.00%，曲線下面積為0.790[95%CI（0.688 ～0.892）]。溶栓后2 h NIHSS 評(píng)分＞6.5 分組患者早期神經(jīng)功能改善（有效）發(fā)生率為10.30%，明顯低于NIHSS 評(píng)分＜6.5 分組的52.50%（χ2=16.291，P ＜0.001）。溶栓前APTT 預(yù)測(cè)早期神經(jīng)功能改善的最佳分割點(diǎn)為27.15s，敏感性為79.60%，特異性為60.00%，曲線下面積為0.717[95%CI（0.601 ～0.833）]。溶栓前APTT 水平＞27.15 s 患者的早期神經(jīng)功能改善（有效）發(fā)生率為18.90%，明顯低于NIHSS 評(píng)分＜27.15 s 患者的57.70%（χ2=12.155，P ＜0.001）。

3 討論

3.1 溶栓后2 h NIHSS 評(píng)分的影響

急性腦梗死嚴(yán)重程度與靜脈溶栓的預(yù)后相關(guān)[7]，溶栓前神經(jīng)功能評(píng)分是預(yù)后不良的重要預(yù)測(cè)因素[8]。NIHSS 評(píng)分反映神經(jīng)功能缺損程度，較高水平NIHSS評(píng)分提示自發(fā)性顱內(nèi)出血的高風(fēng)險(xiǎn)，以及后續(xù)發(fā)生嚴(yán)重腦水腫的可能，此類(lèi)患者溶栓效果較差，可嚴(yán)重影響神經(jīng)功能的恢復(fù)[9]。且溶栓后神經(jīng)功能缺損越重可預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)[10]。MURESAN 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，溶栓后1 h 神經(jīng)功能改善可預(yù)測(cè)90 d 后的良好預(yù)后，因此可快速識(shí)別對(duì)靜脈溶栓無(wú)反應(yīng)的患者，與徐剛等[12]的研究結(jié)果相似。凌倚峰等[10]在研究中將是否獲得早期癥狀改善代替24 h NIHSS 評(píng)分納入多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)早期癥狀改善是臨床結(jié)局良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

溶栓后2 h NIHSS 評(píng)分＞6.50 分組患者早期神經(jīng)功能改善發(fā)生率（10.30% ）明顯優(yōu)于NIHSS 評(píng)分＜6.50 分組（52.50%）。因此，對(duì)于急性腦梗死患者，盡早確定對(duì)rt-PA 靜脈溶栓無(wú)反應(yīng)（溶栓后2 h NIHSS ＞6.5 分），對(duì)下一步采取更為積極的手段以改善其預(yù)后至關(guān)重要。而對(duì)于rt-PA 靜脈溶栓后神經(jīng)功能早期已改善的患者（溶栓后2 h NIHSS ＜6.5 分），特別是年齡大、基礎(chǔ)狀況不佳、有潛在腎功能損害易發(fā)生造影劑腎病等介入風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)最大程度確?；颊甙踩亲非笱艿慕槿腴_(kāi)通。

表1 影響患者靜脈溶栓早期預(yù)后危險(xiǎn)因素的單因素分析結(jié)果

表2 影響患者靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能改善的多因素Logistic回歸分析

3.2 溶栓前APTT 水平的影響

急性腦梗死患者靜脈溶栓治療的作用機(jī)制是通過(guò)激活纖溶系統(tǒng)溶解血栓開(kāi)通閉塞血管的過(guò)程。病理變化過(guò)程中伴隨著凝血和纖溶系統(tǒng)的相互作用[13]。通過(guò)凝血相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，在治療前判斷靜脈溶栓預(yù)后，對(duì)靜脈溶栓具有指導(dǎo)意義。目前，關(guān)于卒中與凝血功能的研究很多，但預(yù)測(cè)溶栓后預(yù)后的研究較少。洪二春等[14]研究證實(shí)，靜脈溶栓后1 年預(yù)后良好的患者纖維蛋白產(chǎn)物（FDP）中位數(shù)顯著低于預(yù)后不良者，并進(jìn)一步明確了FDP 的增高與靜脈溶栓預(yù)后不良呈正相關(guān)。楊寓玲等[15]研究發(fā)現(xiàn)，溶栓前INR 值越高，患者靜脈溶栓后3 個(gè)月的死亡率越高，然而其對(duì)預(yù)后的影響尚不清楚。目前，指南指出，INR ＞1.7，PT ＞15 s，PLT 小于100×109/L 是靜脈溶栓的禁忌證[3]。MERETOJA 等[16]研究表明，INR ＞1.7 或PT ＞15 s 的152 例患者中有7 例發(fā)生顱內(nèi)出血，其預(yù)后與其他患者并無(wú)差異。劉海艷[17]的研究表明，INR，PLT 等不是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，且APTT 在出血轉(zhuǎn)化單因素分析時(shí)有風(fēng)險(xiǎn)（P ＜0.05），但多因素回歸分析時(shí)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 ROC 曲線

本研究結(jié)果顯示，溶栓前APTT 水平是急性缺血性卒中靜脈溶栓影響早期神經(jīng)功能改善的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。溶栓前APTT 預(yù)測(cè)早期神經(jīng)功能改善的最佳分割點(diǎn)為27.15 s，當(dāng)APTT 水平＜27.15 s 時(shí)早期神經(jīng)功能改善明顯好于APTT ＞27.15 s 時(shí)。且APTT 與出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)性分析結(jié)果提示兩者無(wú)相關(guān)性，表明預(yù)后不良并不是因?yàn)锳PTT 延長(zhǎng)導(dǎo)致顱內(nèi)出血所致，推測(cè)較高的APTT 值可能影響凝血與纖溶系統(tǒng)之間的平衡，進(jìn)而影響閉塞血管的開(kāi)通，導(dǎo)致了不良預(yù)后。因此，溶栓前結(jié)合APTT 值判斷患者預(yù)后可幫助醫(yī)師選擇進(jìn)一步的治療方案。

綜上所述，溶栓后2 h 的NIHSS 評(píng)分和溶栓前APTT 水平是影響急性缺血性卒中神經(jīng)功能恢復(fù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)該類(lèi)患者應(yīng)嚴(yán)格掌握靜脈溶栓時(shí)機(jī)及適應(yīng)證，根據(jù)指標(biāo)變化確定是否需要進(jìn)一步的血管內(nèi)治療，才能使患者更大程度獲益。由于本研究屬單中心、回顧性研究，樣本量相對(duì)有限，且只觀察了rt-PA 靜脈溶栓的早期預(yù)后（溶栓后24 h），對(duì)于更長(zhǎng)時(shí)間（30 d、3 個(gè)月和1 年）的神經(jīng)功能改善還需作進(jìn)一步研究。對(duì)于影響rt-PA 靜脈溶栓治療急性腦梗死預(yù)后的因素，還需行大樣本、多中心的研究對(duì)以上結(jié)論作進(jìn)一步證實(shí)。