楊 甜,吳 斌,徐△
(1. 四川大學華西醫(yī)院臨床藥學部,四川 成都 610041; 2. 四川大學華西藥學院,四川 成都 610041)
終末期腎病(ESRD)患者因腎臟功能喪失,需腎臟替代治療以維持生命,臨床有透析和腎移植2 種方案。目前,腎移植已成為ESRD 患者的標準治療方案,能有效提高長期存活率,改善生活質量[1-2]?!吨袊I移植受者免疫抑制治療指南》推薦,鈣調磷酸酶抑制劑(他克莫司、環(huán)孢素A)聯(lián)合抗增殖藥物(嗎替麥考酚酯)為一線用藥[3]。嗎替麥考酚酯是活性成分霉酚酸(MPA)的2-乙基酯類衍生物,在體內脫酯化后釋放MPA 發(fā)揮免疫抑制作用。嗎替麥考酚酯臨床常用膠囊和分散片2 種劑型。目前,已有小型臨床研究比較嗎替麥考酚酯膠囊和分散片的有效性、安全性和藥代動力學特征[4-22],但缺乏大型前瞻性平行對照研究或系統(tǒng)研究。因此,本研究中擬基于當前已發(fā)表的臨床研究文獻,對嗎替麥考酚酯膠囊和分散片進行了系統(tǒng)評價,為腎移植受者合理使用MPA 制劑提供參考。
研究類型:國內外公開發(fā)表的臨床對照研究,包括(非)隨機對照試驗(RCT)、隊列研究、病例對照研究(CCS)等,語種限定為中文和英文。
研究對象:同種異體腎移植受者,符合腎移植術納入標準[23];健康受試者。
干預措施:基于指南推薦的一線免疫抑制方案(他克莫司/環(huán)孢素A+MPA 制劑±糖皮質激素),試驗組患者給予MPA 制劑為嗎替麥考酚酯分散片,對照組患者給予嗎替麥考酚酯膠囊。兩組的其他干預藥物相同。
結局指標:有效性指標,包括存活率、移植腎存活率、急性排斥反應發(fā)生率、腎功能延遲恢復發(fā)生率、移植腎功能;安全性指標,包括各系統(tǒng)不良反應發(fā)生率、術后并發(fā)癥;經(jīng)濟性指標,如最小成本、成本-效果比等;藥代動力學指標,如血藥濃度(C)、達峰時間(tmax)、半衰期(t1/2)、藥-時曲線下面積(AUC)等。
計算機檢索Ovid Medline,Ovid EMBase,Cochrane Library,CNKI,CBM,VIP,WanFang Data,檢索時限為自建庫至2018 年7 月6 日。中文檢索詞包括“嗎替麥考酚酯”“霉酚酸”“麥考酚酸”“分散片”等;英文檢索詞包括“Mycophenolate Mofetil” “Mycophenolic Acid”“Mycophenolate Sodium”“RS 61443”“dispersible tablet”“dispersed tablet”等。書目數(shù)據(jù)庫檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。
剔除重復文獻,閱讀標題和摘要進行初篩,排除不相關的文獻后進一步閱讀全文、復篩。文獻篩選和數(shù)據(jù)提取均由2 位研究人員背對背獨立進行,并交叉核對提取結果。納入研究的相關數(shù)據(jù):基本信息,包括作者、文章的發(fā)表年份等;研究對象的基本特征,包括試驗組和對照組的樣本量、年齡、性別分布、干預措施(給藥劑量、給藥途徑、給藥頻次)等;文章質量相關信息;結局指標數(shù)據(jù)。
隨機對照試驗偏倚風險評價參考Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊推薦條目[24];病例對照研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[25]。
對不能進行合并分析的結果采用分類描述的方式進行定性分析;對可合并分析的結果采用RevMan 軟件進行定量合成分析。連續(xù)性變量資料用均數(shù)差(MD)及95%可信區(qū)間(CI)為效應分析統(tǒng)計量;二分類變量資料用相對危險度(RR)及95%CI為效應分析統(tǒng)計量。對可能導致異質性的臨床因素進行亞組分析。統(tǒng)計學異質性采用χ2檢驗;若無統(tǒng)計學異質性(P>0.10,I2≤50%),則采用固定效應模型分析,否則采用隨機效應模型分析。
基于檢索策略初篩139 篇,去除重復文獻后得到53 篇相關文獻,閱讀文章標題、摘要及全文,最終納入16 項研究。
納入的16 項研究中,有6 項研究報道了有效性,5項研究報道了安全性,2 項研究報道了經(jīng)濟性,8 項研究報道了生物等效性,4 項研究報道了腎移植受者的藥代動力學數(shù)據(jù)。詳見表1。
表1 納入研究的基本特征
14 項RCT 中,2 項研究報道了隨機方法;1 項研究采用了盲法(單盲);1 項研究采用了分配隱藏(信封)法,結果數(shù)據(jù)均完整,均未選擇性報告研究結果,其他偏倚來源不清楚。
2 項病例對照研究[7,10],根據(jù)NOS 標準,病例與對照的確定均恰當且有代表性,在設計階段考慮了病例與對照的可比性,統(tǒng)計階段未采用相關統(tǒng)計方法控制混雜因素,暴露因素測量符合NOS 標準。
患者存活率:4 項研究(3 項RCT[4,6,9]、1 項CCS[7])報道了患者存活率。Meta 分析結果顯示,MMF 分散片組與MMF 膠囊組差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.98,95%CI(0.95,1.01),P=0.29],詳見圖1。對1 項病例對照研究[7]進行敏感性分析,去除該項研究后,結果穩(wěn)定;Meta分析仍顯示,MMF 分散片組與MMF 膠囊組差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.98,95%CI(0.94,1.02),P=0.29]。
移植腎存活率:4 項研究(3 項RCT[4,6,9]、1 項CCS[7])報道了移植腎存活率。Meta 分析結果顯示,MMF 分散片組與MMF 膠囊組差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.00,95%CI(0.97,1.03),P=0.80],詳見圖1。對1 項病例對照研究[7]進行敏感性分析,去除該項研究后,結果穩(wěn)定;Meta 分析仍顯示,MMF 分散片組與MMF 膠囊組差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.99,95%CI(0.96,1.03),P=0.79]。
急性排斥反應發(fā)生率:6 項研究(4 項RCT[4,6,9]、2 項CCS[7,10])報道了急性排斥反應發(fā)生率。Meta 分析結果顯示,MMF 分散片組急性排斥反應發(fā)生率與MMF膠囊組差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.47,95%CI(0.59,3.66),P=0.40],詳見圖1。對2 項病例對照研究[7,10]進行敏感性分析,去除這2 項研究后,結果穩(wěn)定;Meta分析仍顯示,MMF 分散片組與MMF 膠囊組差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.39,95%CI(0.48,3.98),P=0.54]。
3 項研究[4,6-7]Meta 分析結果顯示,MMF 分散片組與MMF 膠囊組總體不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.09,95%CI(0.71,1.68),P=0.69],詳見圖2。主要不良反應如腹瀉、白細胞減少、感染的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。
2 項研究[5,9]對MMF 分散片與MMF 膠囊經(jīng)濟性進行了描述。金曉莉等[5]指出,MMF 分散片的月均費用為2 092.5 元,MMF 膠囊的月均費用為3 060 元。張彥選等[9]研究顯示,MMF 分散片每月比MMF 膠囊可節(jié)省828 ~1 173 元。兩項研究中MMF 均與環(huán)孢素A 聯(lián)用,但納入的樣本量都較小,且單純考慮了治療期內直接費用的差異,有待進一步進行經(jīng)濟性評價。
8 項研究報道了健康受試者生物等效性數(shù)據(jù),均為雙周期自身交叉對照試驗,受試者為18 名或20 名健康成年男性,給藥劑量為1 000 mg。Meta 分析結果顯示,受試制劑(MMF 分散片)與參比制劑(MMF 膠囊)Cmax,t1/2,AUC0-t,AUC0~48h差異均無統(tǒng)計學意義。MMF 分散片tmax比MMF 膠囊短[MD= -0.07,95%CI(-0.13,-0.02),P=0.005]。詳見表2。
5 項研究報道了腎移植受者的藥代動力學數(shù)據(jù)。4項RCT 研究Meta 分析結果顯示,MMF 分散片組與MMF 膠囊組tmax,AUC0-12h差異均無統(tǒng)計學意義。MMF分散片組Cmax低于MMF 膠囊組[MD= -2.25,95%CI(-4.17,-0.32),P=0.02]。詳見表3。
圖1 MMF 分散片與MMF 膠囊有效性的Meta 分析森林圖
以MD值為橫坐標,以SE(MD值)為縱坐標繪制漏斗圖,以健康受試者生物等效性各亞組指標作圖,對應散點圖大致對稱,提示發(fā)表偏倚較小。詳見圖3。
圖2 MMF 分散片與MMF 膠囊安全性的Meta 分析森林圖
表2 MMF 分散片與MMF 膠囊健康人生物等效性的Meta 分析
表3 MMF 分散片與MMF 膠囊腎移植受者藥動學的Meta 分析
本研究結果顯示,MMF 分散片組的患者存活率、移植腎存活率、急性排斥反應發(fā)生率與MMF 膠囊組相當,有效性相當;MMF 分散片組與MMF 膠囊組的總體不良反應發(fā)生率及主要不良反應發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義,安全性相當;MMF 分散片組較MMF 膠囊組費用更低,經(jīng)濟性更高。
生物等效性和腎移植受者藥代動力學研究結果表明,MMF 分散片吸收比膠囊稍快,這可能是由于分散片劑型本身吸收較快[4],其余藥代動力學參數(shù)Cmax,tmax,t1/2,AUC0-t,AUC0-12h,AUC0-48h均無統(tǒng)計學差異。
圖3 健康受試者生物等效性的漏斗圖分析
目前,國內外尚無針對MMF 分散片與MMF 膠囊的系統(tǒng)評價,已有的原始研究較少,納入研究數(shù)量也較少,且多為中文文獻,隨訪時間較短,部分文獻報道不詳,受納入研究數(shù)量和質量的限制,尚需更多高質量研究驗證。