唐超智 李海閣

(河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，新鄉(xiāng) 453007)

抑郁癥是一種常見的精神疾病，常表現(xiàn)為情緒低落、食欲不振、興趣減退及認(rèn)知功能障礙等，嚴(yán)重時(shí)甚至引發(fā)患者的自殺傾向[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球超過(guò)3億的人群正深受抑郁癥的困擾，而隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的愈加激烈，生活壓力的逐漸增大，患病人群所占比例正迅速升高[2,3]。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，至2020年抑郁癥將成為全球第二大致殘疾病[4]。因此闡明抑郁癥發(fā)病機(jī)理，找到有效防治措施已成為全球性研究課題。

抑郁癥的影響因素多樣，發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，早期研究認(rèn)為單胺遞質(zhì)變化是抑郁癥的主要表現(xiàn)[3]，近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥和免疫系統(tǒng)在抑郁癥發(fā)病過(guò)程中可能擔(dān)任重要角色[5]。在抑郁癥患者體內(nèi)，檢測(cè)到一些促炎性細(xì)胞因子水平升高，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和IL-6等[6,7]，但在抑郁癥發(fā)病過(guò)程中這些炎癥因子參與的免疫學(xué)事件尚未解明。淋巴細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的基本組成部分，不同淋巴細(xì)胞亞群分別在機(jī)體炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，因此，進(jìn)一步關(guān)注抑郁癥發(fā)病過(guò)程中淋巴細(xì)胞亞群的動(dòng)態(tài)變化是抑郁癥炎癥機(jī)制假說(shuō)的關(guān)鍵點(diǎn)。本文回顧了淋巴細(xì)胞亞群與抑郁癥的相關(guān)研究進(jìn)展，總結(jié)了不同淋巴細(xì)胞亞群可能參與的調(diào)控通路，期望有助于深入理解淋巴細(xì)胞亞群在抑郁癥發(fā)病過(guò)程中的活動(dòng)規(guī)律和作用機(jī)制，為全面闡明抑郁癥炎癥機(jī)制假說(shuō)和研發(fā)新型抗抑郁藥物提供科學(xué)思路。

1 Th17細(xì)胞與抑郁癥

Th17細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)在增強(qiáng)包括自身免疫組織損傷在內(nèi)的炎癥方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，主要分泌IL-17A、IL-22和TNF-α等[8]。已有證據(jù)表明IL-17A在包括阿爾茲海默癥和多發(fā)性硬化在內(nèi)的炎性腦疾病中發(fā)揮重要作用[9,10]，Th17細(xì)胞可能通過(guò)分泌IL-17A和IL-22穿過(guò)血腦屏障，促使免疫細(xì)胞和促炎性細(xì)胞因子進(jìn)入腦部或激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致腦部炎癥的發(fā)生或加劇[11]。

Beurel等[12]發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，抑郁小鼠模型的大腦中Th17細(xì)胞的比例增加了3倍，其分泌的IL-17A水平同樣呈現(xiàn)升高狀態(tài)，Th17細(xì)胞可明顯增加小鼠抑郁行為的易感性，而采用轉(zhuǎn)錄因子RORγt(Th17細(xì)胞分化的必需因子)的抑制劑SR1001或IL-17A抗體處理Th17細(xì)胞依賴性的習(xí)得性無(wú)助小鼠模型，可增強(qiáng)小鼠對(duì)習(xí)得性無(wú)助的抵抗，表明控制Th17細(xì)胞的數(shù)量可達(dá)到一定的抗抑郁效果。類似的結(jié)果也被Chen等[13]檢測(cè)到，抑郁患者的血液中Th17細(xì)胞有所增加，由Th17細(xì)胞產(chǎn)生的標(biāo)志性細(xì)胞因子IL-17A在患者血液中升高。Beurel等[14]新近提出Th17細(xì)胞通過(guò)釋放IL-17A進(jìn)入腦部，可能通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)損傷，進(jìn)而引發(fā)抑郁癥。研究人員還發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞在小腸中有較多分布，可受到腸道微生物群落的調(diào)節(jié)，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)同時(shí)支持了抑郁癥發(fā)病機(jī)制的腦-腸軸假說(shuō)，即壓力導(dǎo)致的腸道微生物群落紊亂引起Th17細(xì)胞過(guò)度增殖，后者產(chǎn)生大量的IL-17A進(jìn)入腦部促發(fā)炎癥反應(yīng)，引起神經(jīng)損傷，產(chǎn)生抑郁[14]。

2 Th2細(xì)胞與抑郁癥

Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5和IL-10等。研究表明，Th2細(xì)胞具有一定的抗炎作用，其釋放的IL-10是重要的抗炎因子，近年來(lái)在包括抑郁癥在內(nèi)的神經(jīng)性疾病中被廣泛探討[15,16]。IL-4和IL-5可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)的擴(kuò)增，進(jìn)而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[17]。同時(shí)，Th1/Th2細(xì)胞比例已被證實(shí)在機(jī)體多種炎癥疾病中呈失衡狀態(tài)，常表現(xiàn)為比值上升[15,18]。

Myint等[19]在針對(duì)40例重度抑郁癥(major depression,MD)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，患者血漿中Th1和Th2細(xì)胞亞群的細(xì)胞因子(IFN-γ/IL-4)比值高于正常人，Th1/Th2在患者體內(nèi)也明顯高于正常人，經(jīng)過(guò)8周的給藥治療后，患者體內(nèi)IFN-γ/IL-4明顯降低，Th1/Th2也明顯降低，研究人員也發(fā)現(xiàn)TGF-β1可能是導(dǎo)致Th1/Th2細(xì)胞比例失衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。類似的結(jié)論也被Huang等[20]證實(shí)，后者側(cè)重檢測(cè)了抑郁癥患者和非抑郁者血清中IL-1β水平和IL-1β/IL-10，發(fā)現(xiàn)抑郁患者的IL-1β水平和IL-1β/IL-10均明顯高于非抑郁者。

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可作出以下3點(diǎn)推測(cè)：第一，Th2細(xì)胞缺陷或表達(dá)IL-10的水平降低不利于機(jī)體的抗炎反應(yīng)，對(duì)抑郁癥的發(fā)生可能有一定影響。第二，由于Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞可以互相轉(zhuǎn)化，在抑郁癥患者體液內(nèi)，可能出現(xiàn)Th2細(xì)胞在某些因素誘導(dǎo)下，轉(zhuǎn)分化為Th1細(xì)胞，從而導(dǎo)致Th1/Th2異常升高，打破了內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)并促使機(jī)體炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)抑郁。第三，Th2細(xì)胞可通過(guò)IL-4和IL-5誘導(dǎo)抗原特異性Treg細(xì)胞，促進(jìn)Treg細(xì)胞擴(kuò)增[17]，而Treg細(xì)胞在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，抑制過(guò)度的炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮著重要作用[21,22]，由此推測(cè)Th2細(xì)胞的缺陷或異常，可能不利于Treg細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)而引起免疫失衡和腦部過(guò)度炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致抑郁。

3 Treg細(xì)胞與抑郁癥

Treg細(xì)胞主要調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)，在抑制炎癥方面發(fā)揮重要作用，主要分泌細(xì)胞因子IL-10和TGF-β，并利用它們來(lái)執(zhí)行抑制免疫應(yīng)答的功能[22]。近年研究表明，Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞之間能互相轉(zhuǎn)化，這兩類細(xì)胞的平衡對(duì)于機(jī)體的炎癥反應(yīng)有重要影響[22,23]。

Grosse等[24]對(duì)28歲以上的MD患者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞和NK細(xì)胞表現(xiàn)為缺陷，同時(shí)伴隨更多單核細(xì)胞的激活。另一項(xiàng)針對(duì)抑郁小鼠模型的實(shí)驗(yàn)表明，小鼠體內(nèi)Treg細(xì)胞與促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，抑郁小鼠體內(nèi)的Treg細(xì)胞比例明顯低于正常小鼠，而IL-1β水平高于正常小鼠，當(dāng)抑郁小鼠接受抗抑郁藥物氟西汀的治療之后，Treg細(xì)胞的比例上調(diào)[21]。

在機(jī)體促炎反應(yīng)中，Th17細(xì)胞的數(shù)量升高，而Treg細(xì)胞的數(shù)量則降低[23]，推測(cè)Treg/Th17細(xì)胞的比例平衡在抑郁癥發(fā)病中有一定影響，這可能是導(dǎo)致免疫反應(yīng)過(guò)度進(jìn)而損傷神經(jīng)細(xì)胞的一個(gè)重要原因。Gagliani等[22]提出在一系列細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，Th17細(xì)胞可以和Treg細(xì)胞相互轉(zhuǎn)分化，這在抑郁癥的產(chǎn)生機(jī)理方面給了我們新的啟發(fā)：該病的產(chǎn)生是否與較多的Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th17細(xì)胞，導(dǎo)致Treg/Th17的比例失衡有關(guān)？

調(diào)查結(jié)果顯示，腸道菌群與抑郁癥發(fā)生有一定的相關(guān)性，但具體關(guān)聯(lián)途徑不明[25]。有報(bào)道指出腸道菌群與Treg細(xì)胞之間存在密切的相互作用，穩(wěn)態(tài)時(shí)腸黏膜存在大量Treg細(xì)胞，但無(wú)菌小鼠的Treg細(xì)胞數(shù)量減少[26]。同時(shí)最近的研究表明，梭狀芽胞桿菌菌株的轉(zhuǎn)移可以誘導(dǎo)Treg細(xì)胞產(chǎn)生，改善小鼠結(jié)腸炎和變應(yīng)性腹瀉等癥狀[21,27]。因此Treg細(xì)胞可能在腸郁癥的發(fā)病過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。

4 CD4+/CD8+T細(xì)胞與抑郁癥

CD4+T細(xì)胞大多數(shù)分化為Th細(xì)胞，少數(shù)可分化為CTL細(xì)胞。CD8+T細(xì)胞則分化成為CTL細(xì)胞，具有細(xì)胞毒作用，可特異性殺死靶細(xì)胞。研究表明，在機(jī)體炎癥反應(yīng)中，Th和CTL細(xì)胞均發(fā)生活化，促進(jìn)或直接參與免疫應(yīng)答[28]。

Lima等[29]發(fā)現(xiàn)，表達(dá)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的某些CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞在MD患者體內(nèi)減少。Fazzino等[30]也發(fā)現(xiàn)，在CD4+/CD8+T細(xì)胞中存在5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體，且抑郁癥患者表達(dá)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的CD8+T細(xì)胞比例高于CD4+T細(xì)胞。5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體與CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞之間的關(guān)系目前尚不清楚，但這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞在抑郁癥發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著一定作用。進(jìn)一步對(duì)MD患者外周血的T細(xì)胞亞群進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示CD4+T細(xì)胞增加，同時(shí)Treg細(xì)胞數(shù)量減少[31]。基于5-HT抑郁癥假說(shuō)，5-HT水平下降是抑郁癥患者的臨床表現(xiàn)之一，而5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體是神經(jīng)遞質(zhì)5-HT調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活化的關(guān)鍵分子，因此研究5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體共表達(dá)的CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞亞群有助于找到抑郁癥發(fā)病的單胺遞質(zhì)學(xué)說(shuō)和炎癥學(xué)說(shuō)的契合點(diǎn)，對(duì)深入理解抑郁癥發(fā)病機(jī)制具有重要意義。

5 B細(xì)胞與抑郁癥

作為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要成員，B細(xì)胞可通過(guò)分泌促炎性細(xì)胞因子和趨化因子、呈遞抗原和產(chǎn)生抗體等在炎癥中發(fā)揮作用[32]，其分泌的細(xì)胞因子主要為IL-6、IL-10和TNF-α。此外，B細(xì)胞也可釋放抗炎因子下調(diào)有害免疫應(yīng)答，緩解炎癥[33]。

Ahmetspahic等[32]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，MD患者外周血中具有正常表型的B細(xì)胞減少，過(guò)渡性CD24+CD38highB細(xì)胞和表達(dá)高水平CD1d+CD5+的B細(xì)胞均減少，而過(guò)渡性CD24+CD38highB細(xì)胞和高表達(dá)CD1d+CD5+的B細(xì)胞已被證實(shí)為具有生成抗炎因子IL-10能力的調(diào)控細(xì)胞亞群，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示兩類B細(xì)胞可能與抑郁癥存在某種聯(lián)系。Schubert等[33]通過(guò)提取MD患者的RNA做探針檢測(cè)，進(jìn)行基因表達(dá)分析，其中涉及到核糖體小亞基S40的轉(zhuǎn)錄本RPS26和促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增殖的轉(zhuǎn)錄本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在MD認(rèn)知障礙組中RPS26轉(zhuǎn)錄本發(fā)生了改變，提示核糖體的改變可能參與了MD認(rèn)知障礙的病理過(guò)程，同時(shí)基因表達(dá)分析提示，轉(zhuǎn)錄本下調(diào)促進(jìn)了B淋巴細(xì)胞增殖，該研究組認(rèn)為，核糖體功能的失調(diào)和B細(xì)胞的增殖可能是MD認(rèn)知障礙的相關(guān)機(jī)制。Wohleb等[34]也提出MD與促炎因子和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的B細(xì)胞通過(guò)分泌促炎性細(xì)胞因子和趨化因子、呈遞抗原和產(chǎn)生抗體在這些過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，B細(xì)胞可以通過(guò)釋放抗炎因子下調(diào)有害免疫應(yīng)答，其中具有調(diào)控作用的CD5+B細(xì)胞亞群是有效的抗炎因子IL-10的生產(chǎn)者，參與下調(diào)有害炎癥反應(yīng)的過(guò)程。但目前有關(guān)B細(xì)胞參與抑郁癥的過(guò)程和機(jī)制研究尚不夠深入和完善，B細(xì)胞能否成為抑郁癥治療的一個(gè)靶標(biāo)仍需今后更多的研究突破來(lái)給予佐證。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，淋巴細(xì)胞亞群在抑郁癥發(fā)病過(guò)程中的作用受到了越來(lái)越多的關(guān)注，但總體而言尚處于起步階段。盡管Th17、Th2、Treg、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞等均在抑郁癥發(fā)病過(guò)程中表現(xiàn)出一定的規(guī)律性變化，但由于人們對(duì)許多淋巴細(xì)胞亞群的認(rèn)知目前仍不夠充分，且淋巴細(xì)胞亞群在不同抑郁時(shí)期的動(dòng)態(tài)變化仍缺乏更多和更深入的完整調(diào)查，解明淋巴細(xì)胞亞群在抑郁過(guò)程中的作用機(jī)制則任重而道遠(yuǎn)。進(jìn)一步了解淋巴細(xì)胞亞群的結(jié)構(gòu)、功能特征，掌握其在抑郁癥發(fā)病早、中、晚期的全面變化規(guī)律，探討其關(guān)聯(lián)的信號(hào)途徑，并結(jié)合臨床藥物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行佐證，將為科學(xué)解析淋巴細(xì)胞亞群在抑郁癥發(fā)病過(guò)程中的作用機(jī)制奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，有利于推動(dòng)抑郁癥治療新策略和新方法的研發(fā)和應(yīng)用。