劉 洋，夏彬彬，成 華

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院藥學(xué)部，北京 101149）

磷酸奧司他韋于2001年9月作為處方藥獲準(zhǔn)在我國(guó)上市，適用于成人和1歲及以上兒童流感的治療，成人和13歲及以上青少年甲型和乙型流感的預(yù)防。該藥是一種強(qiáng)效的選擇性流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，通過(guò)干擾病毒從被感染的宿主細(xì)胞中釋放而減少甲型或乙型流感病毒的傳播[1-2]。來(lái)自國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究都肯定了奧司他韋在2009年甲型H1N1流感預(yù)防和治療中的作用[3-4]。該藥物是抗禽流感病毒、甲型H1N1病毒最有效的藥物之一[5]。磷酸奧司他韋主要的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)（嘔吐、惡心、腹瀉、腹痛），其次為神經(jīng)精神異常（頭暈、頭痛、幻覺(jué)、行為異常、譫妄和焦慮等）[1]。為進(jìn)一步研究磷酸奧司他韋的不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）規(guī)律和特點(diǎn)，筆者對(duì)磷酸奧司他韋所致不良反應(yīng)病例進(jìn)行分析，旨為臨床安全合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“磷酸奧司他韋”、“不良反應(yīng)”為檢索詞，檢索2000年1月- 2018年6月PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），下載關(guān)于磷酸奧司他韋致ADR的個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)，剔除病歷資料記錄不全，不同期刊重復(fù)報(bào)道的病例及綜述性文獻(xiàn)，共查閱到符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)31篇，符合標(biāo)準(zhǔn)的病例33例。

1.2 方法

采用Excel軟件，對(duì)入選病例按患者的年齡、性別、原患疾病、用藥劑量、劑型、ADR出現(xiàn)時(shí)間、累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)、處理和轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡

33例患者中，男性17例（51.52%），女性16例（48.48%）；最小年齡為2月齡，最大年齡為90歲，平均年齡（40.78±24.33）歲。20歲以?xún)?nèi)的兒童、青少年以及大于60歲以上的老年人ADR發(fā)生率最高，分析其原因，可能為兒童及老年人自身免疫力低下，為流感發(fā)病高危人群，應(yīng)用磷酸奧司他韋預(yù)防及治療流感的概率增加，從而導(dǎo)致其ADR的發(fā)生率增加，詳見(jiàn)表1。

表1 患者的年齡與性別分布情況Tab 1 Distribution of age and gender in patients

2.2 原患疾病

33例患者中，原患疾病以甲型流感、甲型H1N1流感最多（48.48%），其次是流感樣癥狀（15.15%）和上呼吸道感染、疑似流感（15.15%），詳見(jiàn)表2。對(duì)患者來(lái)源及既往病史進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，30例（90.91%）為住院患者，3例（9.10%）為門(mén)診患者。有合并既往病史的患者為15例（45.45%），其中40歲以上患者13例（39.39%）。既往病史包括高血壓?。?例次）、慢性阻塞性肺?。?例次）、精神分裂癥（2例次）、2型糖尿?。?例次）、支氣管哮喘（1例次）、血管性癡呆（1例次）、冠心?。?例次）、慢性腎功能衰竭（1例次）、帕金森?。?例次）、急性早幼粒細(xì)胞白血病、自體干細(xì)胞移植（1例次）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并肺炎球菌性腦膜炎（1例次）、多發(fā)性骨髓瘤（1例次）。

表2 原患疾病分布情況Tab 2 Distribution of original disease

2.3 用法用量

33例患者中，用法用量構(gòu)成比最高的是75 mg，bid（26例，78.79%）。另外，1例老年患者用法為75 mg，qd，用于流感預(yù)防[6]，符合磷酸奧司他韋說(shuō)明書(shū)用法；1例重癥流感患者，用法為150 mg，bid，屬超說(shuō)明書(shū)劑量用藥，WHO頒布的新甲型H1N1流感藥物治療指南建議重癥患者奧司他韋治療劑量加倍，但高劑量奧司他韋用于流感重癥患者的安全性是未知的[7-8]；1例1歲8個(gè)月的甲型H1N1流感患兒[9]，用法為30 mg·kg-1·d-1，該用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出說(shuō)明書(shū)推薦用量，屬超說(shuō)明書(shū)劑量用藥（見(jiàn)表3）。奧司他韋劑型以膠囊劑為主30例（90.91%），2例兒童患者使用劑型為顆粒劑，1例未記錄劑型。

表3 用法用量Tab 3 Usage and dosage

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間

ADR發(fā)生時(shí)間主要集中在用藥后72 h內(nèi)（30例，90.91%），其中發(fā)生時(shí)間最短的為用藥后2 h，最長(zhǎng)的為用藥后12 d，詳見(jiàn)表4。

表4 ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 4 Occurrence time disribution of ADR

2.5 ADR累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

磷酸奧司他韋致ADR可累及多個(gè)系統(tǒng)-器官，主要包括中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、血管神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等。其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)最多（13例，39.40%），其次為消化系統(tǒng)（7例，21.21%），詳見(jiàn)表5。

2.6 ADR 處理和轉(zhuǎn)歸

33例磷酸奧司他韋致ADR病例報(bào)告中，30例患者通過(guò)停藥或?qū)ΠY治療后，癥狀減輕或恢復(fù)正常；其余3例未詳細(xì)記錄轉(zhuǎn)歸情況，無(wú)死亡報(bào)告。

表5 ADR累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)Tab 5 Clinical manifestation of ADR in different systems and organs

2.7 ADR 因果關(guān)系分析

根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》ADR因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，對(duì)33例病例報(bào)告進(jìn)行評(píng)價(jià)：肯定（1例），很可能（19例），可能（13例）。

3 討論

3.1 ADR與患者的性別、年齡分析

33例ADR報(bào)告中，男女比例相當(dāng)，由于收集到的ADR病例數(shù)較少，研究結(jié)果并不能給出磷酸奧司他韋致ADR發(fā)生的人群特點(diǎn)。年齡最小的患者為疑似流感的2個(gè)月患兒，屬超說(shuō)明書(shū)用藥，但2009年甲型H1N1流感流行性暴發(fā)后，歐洲和美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)奧司他韋用于1歲以下嬰兒[11]，同時(shí)我國(guó)《流行性感冒診斷與治療指南》（2011年版）也提供了1歲以下兒童治療和預(yù)防流感服用奧司他韋的推薦劑量及3個(gè)月以下嬰兒的治療劑量[12]，但安全性有待進(jìn)一步明確。兒童及老年人應(yīng)用磷酸奧司他韋致ADR的病例數(shù)最多，對(duì)于該類(lèi)人群使用奧司他韋時(shí)須密切關(guān)注病情變化，嚴(yán)格遵照說(shuō)明書(shū)用藥，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并對(duì)癥治療。

3.2 ADR與原患疾病

在33例ADR病例報(bào)告中，大部分的病例用于流感的治療，少部分的病例用于流感的預(yù)防。根據(jù)流行性感冒診斷與治療指南，凡實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)確認(rèn)或高度懷疑流感，不管是否有并發(fā)癥危險(xiǎn)因素、發(fā)病＜ 48 h或＞ 48 h就診的患者，均可以從抗病毒治療獲益。因此，大部分病例均遵照指南適應(yīng)證用藥。對(duì)患者來(lái)源進(jìn)行分析，90%以上的患者為住院患者，但是其中大部分患者為門(mén)診應(yīng)用磷酸奧司他韋出現(xiàn)嚴(yán)重ADR后住院進(jìn)行治療。病例中15例患者合并既往病史，其中13例患者發(fā)生ADR的癥狀與既往病史沒(méi)有明確相關(guān)性，只有2例合并慢性精神分裂癥病史的患者[13]，精神分裂癥狀控制良好，服用奧司他韋治療流感期間精神癥狀急性加重，可基本排除既往病史對(duì)ADR表現(xiàn)的影響。

3.3 ADR與用法用量

在33例ADR病例報(bào)告中，大部分患者磷酸奧司他韋用法用量符合說(shuō)明書(shū)的推薦，少數(shù)病例屬超說(shuō)明書(shū)用藥，磷酸奧司他韋在應(yīng)用的過(guò)程中，應(yīng)按照說(shuō)明書(shū)推薦的用法用量使用，對(duì)于嬰幼兒等特殊人群，以及使用高劑量磷酸奧司他韋的重癥患者，因缺乏相關(guān)安全性數(shù)據(jù)，使用磷酸奧司他韋過(guò)程中應(yīng)密切關(guān)注患者的病情和身體狀況，盡量減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.4 ADR與發(fā)生時(shí)間

在33例ADR病例報(bào)告中，ADR發(fā)生時(shí)間主要集中在用藥后72 h內(nèi)，有半數(shù)發(fā)生在用藥后48 h內(nèi)。提示磷酸奧司他韋所致ADR以速發(fā)型為主，這與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相一致，磷酸奧司他韋引起神經(jīng)精神不良事件通常出現(xiàn)在開(kāi)始用磷酸奧司他韋的最初48 h內(nèi)[5]。有2例發(fā)生于用藥后5 d和12 d[9,14]，均為皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)，提示該藥物不良反應(yīng)可能存在遲發(fā)特性，經(jīng)停藥及對(duì)癥治療后患者均好轉(zhuǎn)，建議臨床應(yīng)用奧司他韋過(guò)程中應(yīng)注意觀察用藥后是否發(fā)生遲發(fā)型不良反應(yīng)，避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

3.5 ADR累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

33例ADR病例累及多個(gè)系統(tǒng)-器官，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)最多，其次為消化系統(tǒng)。磷酸奧司他韋用于成人流感治療的Meta分析結(jié)果表明，不良反應(yīng)主要集中在胃腸道，表現(xiàn)為惡心、嘔吐[15]。文獻(xiàn)報(bào)道，2012年我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)和WHO數(shù)據(jù)基本一致，磷酸奧司他韋所致不良反應(yīng)排名第1位的為消化道反應(yīng)，多數(shù)可自行或經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，其次為神經(jīng)精神異常，嚴(yán)重者可發(fā)展為抑郁甚至自殺，大部分報(bào)告來(lái)自日本，主要是兒科患者[1]。本文收集到的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)均較嚴(yán)重，如急性腸出血、出血性結(jié)腸炎等，可能惡心、嘔吐等相對(duì)輕微的不良反應(yīng)受到的關(guān)注度較小，作為病例報(bào)告單獨(dú)報(bào)道的概率較小。奧司他韋引起的神經(jīng)精神異常是該藥最受關(guān)注的不良反應(yīng)，在本文收集的33例報(bào)告中也為最多，但其中只有3例為青少年，經(jīng)停藥及對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。但有最新研究表明磷酸奧司他韋不會(huì)增加兒童自殺的風(fēng)險(xiǎn)[16]。磷酸奧司他韋還會(huì)導(dǎo)致皮膚系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、血管神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，通過(guò)停藥及對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，臨床應(yīng)用中應(yīng)該引起重視，一旦發(fā)生此類(lèi)不良反應(yīng)立即停藥并采取處理措施[17]。

綜上，磷酸奧司他韋作為流感預(yù)防及治療的一線用藥，大部分患者應(yīng)用耐受性良好[18]。但也會(huì)引起一些較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其是大劑量應(yīng)用及應(yīng)用于嬰幼兒及老年人等免疫功能低下的人群時(shí)，應(yīng)密切隨訪患者用藥后的情況[13]。磷酸奧司他韋引起的不良反應(yīng)多為速發(fā)型，但也有遲發(fā)型的較為嚴(yán)重的皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)[9,14]。因此臨床在使用該藥物時(shí)應(yīng)高度重視，嚴(yán)格遵照說(shuō)明書(shū)用藥，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，立即給予處理，以免造成嚴(yán)重后果。同時(shí)，藥師應(yīng)積極深入?yún)⑴c臨床藥學(xué)實(shí)踐，對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，盡可能在第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)ADR并做出干預(yù)，提高ADR上報(bào)的數(shù)量及質(zhì)量[19]。