周 洋，石秀錦，彭文星，魏娟娟，林 陽（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 100029）

2017年發(fā)表在JAMA雜志的一項對中國31個省170 287名城鄉(xiāng)居民流行病學調(diào)查顯示[1]，中國成人糖尿病標準化患病率為10.9%，男性略高于女性（11.7%vs 10.2%）；老年人、城市居民、經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)、超重和肥胖者糖尿病患病率較高；糖尿病知曉率為36.5%，治療率32.2%，治療控制率49.2%；預防和延緩糖尿病大血管病變和微血管病變、提高患者生活質(zhì)量，延長患者壽命是治療2型糖尿病的目標。我國2型糖尿病的控制面臨巨大的挑戰(zhàn)，近些年陸續(xù)上市的新型降糖藥物，填補了傳統(tǒng)降糖藥物未能滿足的治療需求。為了探討我國二肽基肽酶-4抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4i）臨床應用特點，本文對我國7個城市DPP-4i的使用情況進行統(tǒng)計分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究所采用的全部數(shù)據(jù)來源于中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會“醫(yī)院處方分析合作項目” 收集的我國7個城市（北京、天津、上海、廣州、杭州、成都、鄭州）中87家各級樣本醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)2014年1月 - 2018年12月的抽樣處方。其中北京18家、上海16家、杭州12 家、廣州12 家、成都12家、鄭州10家、天津7家。包括三級醫(yī)院73家、二級醫(yī)院12家、一級醫(yī)院2家。

1.2 抽樣方法

采用隨機抽樣的方法，從項目組各地區(qū)合作醫(yī)院的門診、急診和病房中，從2014年1月 - 2018年12月每個季度隨機抽取10個工作日，即每年隨機抽取40個工作日的全部處方信息。從抽樣處方中選擇應用DPP-4i的處方。

1.3 分析方法

采取整群隨機抽樣加人工干預的方法，整理處方中患者性別、年齡、診斷、就診科室及處方藥品名稱、用法用量、取藥數(shù)量和金額等作為樣本數(shù)據(jù)，按其品種、用量、銷售金額等進行統(tǒng)計分析，采用限定日劑量（DDD），用藥頻度（DDDs）及限定日費用（DDC）作為分析指標[2]。各藥的DDD以世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站（https://www.whocc.no/atc_ddd_index/）查詢結(jié)果為準，若未被收錄，則參考藥品說明書。DDDs = 藥品總消耗量/該藥DDD值，DDDs越大說明藥物的使用頻度越高。DDC = 藥品銷售金額/該藥DDDs，表示患者用藥的平均日費用，代表了藥品總體價格水平，其值越大，表明價格越高。年均增長率（AARG）=[（止年費用或用量/始年費用或用量）1/（止年-始年）-1]×100%。金額與DDDs排序的比值：對銷售金額、DDDs進行排序并編號，得出各藥的銷售金額序號和DDDs序號，并計算銷售金額序號和DDDs序號的比值。序號比值反映的是銷售金額與用藥人次是否同步的指標，比值接近1，表明該藥銷售金額與用藥頻度同步性較好；比值小于1，表明該藥品價格較高；比值大于1，表明該藥品價格較低[2]。

2 結(jié)果

2.1 抽取處方基本情況

共抽取使用DPP-4i的處方202 554張，占比依次為廣州（27.36%）、上海（20.59%）、杭州（20.56%）、北京（15.38%）、成都（7.97%）、天津（5.05%）和鄭州（3.09%）。男女比例約為1.25 : 1，不同年份的處方基本情況見表1、表2。

表1 2014 - 2018年使用DPP-4i患者性別分布情況Tab 1 Gender distribution of patients taken DPP-4i during 2014 - 2018

2.2 2014 - 2018年7個城市DPP-4i銷售情況

2014 - 2018年DPP-4i在7個城市的累計銷售金額3368.50萬元，DPP-4i在7個城市年復合增長率為55.46%，銷售金額年增長率最高的是天津（108.50%），最低的是廣州（28.54%）。2014 - 2018年DPP-4i在7個城市的總體銷售金額呈逐年上升趨勢，詳見表3。

2.3 2014 - 2018年7個城市DPP-4i用藥頻度、限定日費用及序號比值情況

從銷售金額來看，西格列汀的銷售金額和累計DDDs值5年均位列第一位，沙格列汀、維格列汀分列第二、第三位。根據(jù)2018年數(shù)據(jù)，DDC值排名前三位的分別是維格列?。?.56）、阿格列汀（8.49）和利格列?。?.46），西格列汀的DDC值最低為7.49，提示其在DPP-4i具有較好的經(jīng)濟性。根據(jù)2018年的序號比值可以看出，阿格列汀序號比值＜ 1，表明該藥品價格較高，結(jié)合其DDC值，提示其經(jīng)濟性較差。具體數(shù)據(jù)見表4 ～表6。

2.4 DPP-4i與其他降糖藥聯(lián)合治療情況

結(jié)果顯示，有69 212人次糖尿病患者聯(lián)合降糖方案中使用DPP-4i，雙胍類+DPP-4i、DPP-4i+α-糖苷酶抑制劑以及DPP-4i+胰島素類是排名前三位的聯(lián)合用藥方案，二甲雙胍+西格列汀、阿卡波糖+西格列汀以及二甲雙胍+沙格列汀是最常見的聯(lián)用藥物。詳見表7 ～表8。

3 討論

DPP-4i通過抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）而減少胰高糖素樣肽-1（GLP-1）在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1的水平升高。目前在國內(nèi)已經(jīng)上市了5種DPP-4i?！吨袊?型糖尿病防治指南（2017年版）》[3]推薦在二甲雙胍不耐受或存在使用禁忌等情況下，DPP-4i可以作為一線的替代治療藥物。并將其列入二聯(lián)降糖治療選擇之一。本研究通過對全國七城市DPP-4i的使用情況進行分析，可以推測全國的降糖藥物使用現(xiàn)狀，對了解糖尿病的治療現(xiàn)狀具有重要意義。

表2 2014 - 2018年應用DPP-4i患者年齡分布Tab 2 Age distribution of patients taken DPP-4i during 2014 - 2018

表3 2014 - 2018年7個城市DPP-4i銷售金額及年均增長率Tab 3 Consumption sum and AARG of DPP-4i from 2014 to 2018 in 7 cities

表4 2014 - 2018年DPP-4i的銷售金額、累計DDDs和構(gòu)成比情況Tab 4 Consumption sum, cumulative DDDs, and constituent ratio of DPP-4i from 2014 to 2018

表5 2014 - 2018年DPP-4i的DDDs和DDC情況Tab 5 DDDs and DDC of DPP-4i from 2014 to 2018

表6 2014 - 2018年DPP-4i的銷售金額排序和序號比值Tab 6 DPP-4i sales revenue ranks and sorting ratio from 2014 to 2018

表7 DPP-4i與其他降糖藥聯(lián)用品種分布Tab 7 Distribution of DPP-4i combined with other hypoglycemic drugs

表8 DPP-4i與其他降糖藥聯(lián)用排名前10位分布情況Tab 8 Distribution of top 10 DPP-4i used with other hypoglycemic drugs

本研究結(jié)果顯示，2014 - 2018年DPP-4i的使用銷售金額和用藥頻度逐年增加，這與2型糖尿病是一種進展性疾病相關(guān)，隨著病程的進展，控制血糖的治療強度也隨之加強，往往需要聯(lián)合藥物治療。另外，DPP-4i類藥物的DDC值呈逐年下降趨勢，表明患者使用DPP-4i的平均日費用在降低，這與我國近幾年實行的醫(yī)療機構(gòu)改革密不可分，其中西格列汀的DDC值最低，該藥的銷售金額、用藥頻率在DPP-4i類藥物中是最高的，其他DPP-4i類藥物的銷售金額和用藥頻率隨DDC值的升高而降低，DDC值較高的阿格列汀最低，可以反映出臨床醫(yī)師在藥物選擇時也考慮了藥物的經(jīng)濟性，在滿足臨床診療需求的同時，兼顧降低患者的經(jīng)濟負擔。

中國慢性病前瞻性研究（CKB）[4]顯示糖尿病增加了缺血性心臟病、腦卒中等動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的發(fā)生率。中國“3B”研究[5]顯示，門診就診的T2DM患者中，14.6%合并心血管疾病，10%合并包括缺血性卒中在內(nèi)的腦血管疾病，因此近年來主張對于T2DM合并ASCVD患者，血糖管理應兼顧降糖有效性和心血管安全性，并且優(yōu)先考慮選擇具有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物[6]。多項CVOT研究顯示DPP-4i中西格列汀、沙格列汀和阿格列汀心血管效應為中性，既不增加也不降低心血管發(fā)生風險[7-9]，老年患者、病程長以及合并心血管風險因素或疾病的糖尿病患者，除沙格列汀會增加心力衰竭住院風險外，使用DPP-4i進行降糖治療是安全的。臨床醫(yī)生在聯(lián)合用藥時多數(shù)選擇了DPP-4i與二甲雙胍合用，反映出臨床醫(yī)師對T2DM患者心血管獲益和經(jīng)濟性的關(guān)注。另外，對于此類人群尤其需要注意藥物相互作用（DDI）的發(fā)生。研究[10]顯示，西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀會不同程度地被CYP酶代謝，西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀均為P-gp的弱底物，而阿格列汀為非P-gp底物，目前也尚未查找到有臨床意義的西格列汀、阿格列汀與CYP或P-gp相關(guān)的藥物相互作用的報道，也顯示出DPP-4i作為聯(lián)合用藥的選擇之一在藥物相互作用方面具有優(yōu)勢。

本研究尚存在一定的局限性：首先，本研究僅分析了DPP-4i這類新型降糖藥物的應用現(xiàn)狀，未涉及其他降糖藥物，也未充分考慮治療效果（血糖、HbA1c達標情況等），故不能對當前實際藥物使用的療效進行評價。其次，本研究還存在數(shù)據(jù)本身的局限性，如處方信息不完整、數(shù)據(jù)格式不準確等問題。

綜上，2014 - 2018年我國七城市DPP-4i的使用較為合理，臨床治療中醫(yī)師優(yōu)先選擇療效和經(jīng)濟性較好的品種，聯(lián)合治療方案的選擇也基本符合國內(nèi)外治療指南推薦的方案，同時兼顧了T2DM患者的心血管獲益。