楊慶萬(wàn)，安 陽(yáng),項(xiàng)飛燕,雷玉梅

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)(貴陽(yáng) 550025)； 2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院(貴陽(yáng) 550002)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種以滑膜炎為病理基礎(chǔ)的全身性自身免疫性疾病，其特征之一是關(guān)節(jié)面及骨質(zhì)侵蝕性破壞，5～10年致殘率約為60%[1]?？癸L(fēng)濕藥 (DMARDs)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid，GC)是目前RA治療中的一種常用方案[2]。對(duì)于一些難治性RA病人需要長(zhǎng)期運(yùn)用GC和DMARDs以控制關(guān)節(jié)炎癥，藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其具有很高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)。我們?cè)谂R床中發(fā)現(xiàn)運(yùn)用引火湯治療RA可以有效增加抗炎效果時(shí)，對(duì)RA的OP等其他并發(fā)癥亦有很好的治療作用。我們以傅青主所創(chuàng)之引火湯加減治療陰陽(yáng)兩虛RA患者50例，并與西醫(yī)常規(guī)治療49例進(jìn)行對(duì)照觀察，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 本研究病例收集自2018年3月至2019年5月貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院及門診患者，共收集診斷為RA并運(yùn)用甲潑尼龍劑量大于4 mg/d且運(yùn)用時(shí)間長(zhǎng)于1年的女性患者99例，采用隨機(jī)方法，將病例分為對(duì)照組和治療組，其中對(duì)照組49 例，年齡55～73 歲，平均年齡為(63.09±35.80)歲，病程2～23年，平均病程為(8.25±24.04)年。治療組50 例，年齡52～75 歲，平均年齡為(63.87±34.85)歲，病程為2.5～25年，平均病程為(7.63±31.96) 年。

診斷標(biāo)準(zhǔn):患者需符合2010年ACR/EULAR類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。病例納入標(biāo)準(zhǔn):符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡50歲以上、病程大于2年、服用激素及免疫抑制劑治療1年以上的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):①心、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；②精神病患者；③腫瘤患者；④過(guò)敏體質(zhì)者；⑤糖尿病、甲亢等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；⑥不能完成隨訪者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)現(xiàn)肝腎功能損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)者；②未堅(jiān)持治療方案者。

2 治療方法 對(duì)照組49例口服甲潑尼龍4～12mg 口服，1次/d，甲氨蝶呤片、葉酸片 各10 mg 口服，1次/周，碳酸鈣D3片40 mg每晚口服；治療組50例在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥湯劑引火湯加減治療，引火湯組成:熟地、生地各30 g，巴戟天、天冬、麥冬各18 g，山萸肉、茯苓各12 g，肉桂、五味子各6 g等，水煎服，3次/d，每次100 ml，溫服。兩組療程均為6個(gè)月。

3 觀察指標(biāo) 骨代謝標(biāo)志物：甲狀旁腺激素(PTH，參考值：15.00～65.00 pg/ml)，25-羥基維生素D3(25-OH-D3，正常：>30.00 ng/ml，不足：20.00～30.00 ng/ml，缺乏：<20.00 ng/ml)；血鈣 (Ca2+，參考值2.02～2.60 mmol/L)，血磷(PHOS，參考值0.87～1.45 mmol/L)；雙能X線檢查L(zhǎng)2-4骨密度(BMD，參考值：不低于同性別峰值平均值1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)。炎癥指標(biāo)及關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分：血沉(ESR，0～20 mm/h)，C反應(yīng)蛋白(CRP，0～1.0 mg/dl)，疼痛模擬視覺(jué)評(píng)分(VAS評(píng)分，0～10分)。骨代謝標(biāo)志物、炎癥指標(biāo)檢測(cè)由貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科完成，骨密度檢測(cè)由貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科骨密度檢測(cè)室完成。VAS評(píng)分在患者就診時(shí)在門診醫(yī)生指導(dǎo)下填寫完成。

4 安全性指標(biāo) 記錄患者出現(xiàn)的皮疹及嘔吐、腹瀉等消化道不良反應(yīng)事件，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血常規(guī)、肝功能、腎功能。以上觀察指標(biāo)及安全性指標(biāo)于治療開(kāi)始時(shí)及治療后6個(gè)月時(shí)檢測(cè)，共2次。

結(jié) 果

1 骨代謝指標(biāo)比較 治療前兩組骨代謝標(biāo)志物PTH、25-OH-D3及BMD比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組PTH顯著低于該組治療前及對(duì)照組治療后水平(P<0.05)；對(duì)照組BMD低于治療前水平(P>0.05)，治療組BMD與治療前差別不明顯(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后骨代謝指標(biāo)

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，△P<0.05

2 關(guān)節(jié)炎癥指標(biāo)比較 治療前兩組骨代謝標(biāo)志物ESR、CRP及VAS評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組干預(yù)6月后ESR明顯低于同組治療前及對(duì)照組治療后水平(P<0.05)，治療后治療組CRP水平低于對(duì)照組治療后水平(P<0.05)。治療組治療后VAS評(píng)分優(yōu)于該組治療前水平(P<0.05)。

3 安全性指標(biāo) 治療組出現(xiàn)1例皮疹，伴瘙癢，經(jīng)皮膚科會(huì)診診斷為過(guò)敏性皮炎，予西替利嗪片口服、地奈德乳膏局部外涂處理5 d后皮疹及瘙癢逐漸好轉(zhuǎn)。未出現(xiàn)其他胃腸道及血常規(guī)、肝腎功異常。

表2 兩組治療前后關(guān)節(jié)炎癥指標(biāo)

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，△P<0.05

討 論

RA是一種慢性關(guān)節(jié)炎癥為主的自身免疫性疾病，女性發(fā)病率高于男性[4]。RA在臨床中常運(yùn)用DMARDs、NSAIDs、GC及生物制劑等進(jìn)行治療，長(zhǎng)期運(yùn)用這些藥物，尤其是GC，易對(duì)機(jī)體代謝產(chǎn)生巨大影響。對(duì)人體關(guān)節(jié)骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育有重要參與作用，絕經(jīng)后女性的雌激素水平下降，使成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞活性增加，骨吸收過(guò)度[5]；GC則使成骨細(xì)胞活性降低，成骨細(xì)胞凋亡增加，對(duì)骨的形成有抑制作用，因此，絕經(jīng)后RA患者OP的發(fā)生率極高[6-7]。

骨質(zhì)疏松歸屬于“骨痿”范疇。中醫(yī)理論認(rèn)為絕經(jīng)后女性沖任不固、腎氣虛衰、經(jīng)血虧少，此類患者罹患痹病后，外邪?？陀陉P(guān)節(jié)肌肉，久病及腎，腎為生化之根本，腎虛則四肢骨髓化生乏源，骨骼失養(yǎng)，故而發(fā)病[8-10]。引火湯為傅青主所創(chuàng)，在原方基礎(chǔ)上加肉桂一昧加強(qiáng)溫陽(yáng)引火之效而成今方，方以二地大補(bǔ)腎水為君，輔以巴戟天、山萸肉等溫腎助陽(yáng)、引火下行，佐以麥冬滋陰潤(rùn)肺，有金水相生之妙，五味子助君藥補(bǔ)腎中之陰、收斂浮散之陽(yáng)，茯苓通利水道、協(xié)調(diào)上下內(nèi)外之陰陽(yáng)。引火湯取“補(bǔ)腎益水、滋陰潛陽(yáng)”為法，合骨痿需滋補(bǔ)肝腎之要，切合絕經(jīng)后RA患者骨質(zhì)疏松的中醫(yī)病機(jī)要點(diǎn)。

PTH 和25-OH-D3是一組具有密切聯(lián)系的骨代謝指標(biāo)，PTH是由甲狀旁腺分泌的一種重要肽類激素，對(duì)調(diào)節(jié)鈣、磷代謝及骨轉(zhuǎn)換的有關(guān)鍵作用[11]。PTH可直接作用于骨組織和腎臟，促進(jìn)骨鈣動(dòng)員和腎對(duì)鈣的重吸收，對(duì)骨的形成具有雙向調(diào)節(jié)作用，持續(xù)性 PTH 刺激可引起重吸收增強(qiáng)[12-13]，亦有研究顯示25-OH-D3不僅參與骨代謝過(guò)程，而且參與免疫調(diào)節(jié)，能提高免疫力[14-15]。 本研究發(fā)現(xiàn)，引火湯可以降低RA患者的PTH水平，減少骨吸收的發(fā)生；增加患者的血25OHD3水平，對(duì)機(jī)體的鈣磷代謝有積極影響。觀察患者用藥后BMD發(fā)現(xiàn)，治療組可以減緩患者OP程度，但差異無(wú)明顯差異，可能與用藥時(shí)間有關(guān)。

此外，治療組ESR、CRP及VAS評(píng)分等關(guān)節(jié)炎癥指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組，證實(shí)引火湯對(duì)制關(guān)節(jié)炎癥活動(dòng)度有一定作用。綜上，引火湯有改善OP的作用，但需要進(jìn)行大樣本及深入研究進(jìn)一步闡明相關(guān)機(jī)制。