董思思 劉洪亮 劉成海

患者，羅某，女，45歲，教師。因反復乏力10年余，加重1月，于2017年2月28日入院?；颊哂?007年開始出現(xiàn)乏力癥狀，2015年B超檢查提示“肝纖維化、脾大”，予天晴甘平及中藥治療(具體方藥不詳)，2016年體檢B超檢查示“肝內見鈣化灶，肝質地增粗欠勻，膽囊多發(fā)息肉；脾腫大(49×145 mm)”。2017年2月自覺乏力加重一月，遂來我院門診，上腹部MRI增強提示“肝硬化伴再生結節(jié)、脾腫大、門脈高壓伴側枝形成、少量腹腔積液；膽囊窩積液”；自身抗體PCNA(+)，門診以“不明原因肝硬化”收治入院。

入院癥見乏力，無腹痛，無惡心嘔吐，納可，寐安，二便調，舌紅，苔黃，脈弦。查體無明顯異常。既往史：否認病毒性肝炎病史，否認血吸蟲病區(qū)和其他疫區(qū)接觸史，否認長期可疑用藥史，否認其他內科病史，預防接種史不詳；否認輸血史；否認食物藥物過敏史；否認長期或大量飲酒史；否認家族性遺傳病史。

中醫(yī)診斷：虛勞；西醫(yī)診斷：肝硬化。入院后完善各項檢查：肝組織病理活檢提示肝細胞水腫變性、疏松化，散在點灶狀壞死，部分肝細胞糖原核；匯管區(qū)輕度界面性炎；纖維組織增生，并向小葉內延伸，可見橋接纖維隔形成。免疫組化：CK7(+)、CK19(+)、CD34(+)、CD8(+)、HBsAg(-)、HBcAg(-)，特染：網(wǎng)狀(+)、Masson(+)。慢性肝炎G2期，纖維化S3期(圖1)；門靜脈CTV提示門脈高壓伴食管下段、胃底靜脈曲張，肝硬化、脾腫大(圖2)，診斷為疑似自身免疫性肝炎肝硬化，以抗炎、保肝、抗肝纖維化治療半年，病情無明顯改善。進一步檢測血清銅藍蛋白為2.81 mg/dL，ATP7B基因測序發(fā)現(xiàn)3個基因位點雜合突變(見表1)，眼科查K-F環(huán)(-)，根據(jù)肝豆狀核變性診斷積分系統(tǒng)[1]：銅藍蛋白 <0.1 g/L，2分；基因突變數(shù)2個，4分，合計6分，診斷為肝豆狀核變性。并調整治療方案，予“青霉胺”促進體內銅的排泄，起始劑量為250 mg/d，而后每周增加250 mg/d，直至1 500 mg/d，維持量1 000 mg/d，分3～4次餐前服用；“葡萄糖酸鋅劑”減少銅吸收，350 mg/次(含元素鋅50 mg/次)，3次/d口服，兩者服藥時間至少相隔2 h；并予間斷給與谷胱甘肽片、美能片等保肝治療，中藥方以健脾益腎、活血行氣，藥用黃芪、太子參、生白術，茯苓、炒薏苡仁，麥冬、川石斛、女貞子、車前草、赤芍、雞血藤、虎杖。并隨癥加減，納差腹脹加以枳殼、蒼術、法半夏等行氣除痞；目澀口干加以野菊花、旱蓮草、蘆根等清熱滋陰生津；二便不利加以瞿麥、龍膽草、大黃、蘆薈等解毒通腑；牙齦出血加以炒梔子、黃芩、赤芍等清熱止血；夜寐不安加以炙遠志、百合養(yǎng)心安神。并間斷“扶正化瘀膠囊”抗肝纖維化。治療3月后乏力等癥情緩解，血清銅藍蛋白升高至3.2 mg/dL。

圖1肝活檢病理 HE染色：a.匯管區(qū)局灶界面炎，局部邊界不齊；b.肝細胞腫脹，包漿淡染，肝細胞糖原化核，壞死肝細胞溶解，局部可見少數(shù)淋巴細胞浸潤 Masson染色 c.均顯示膠原纖維沉積，橋接纖維化形成，竇周纖維化明顯 羅丹寧染色 d.肝細胞內富含銅顆粒

圖2門靜脈CTV: 門脈高壓伴食管下段、胃底靜脈曲張，肝硬化、脾腫大

討論肝豆狀核變性也稱為Wilson病(Wilson’s disease，WD)，為常染色體隱性遺傳性疾病，系因編碼銅轉運ATP酶的基因(ATP7B)突變，導致膽汁銅排泄障礙，過多的銅在肝、腦的組織沉積而發(fā)病[2]，根據(jù)臨床特征分為肝型、神經(jīng)型、混合型及其他[3]。本病為遺傳性代謝性疾病，好發(fā)年齡為5～35歲，但是由于銅的蓄積呈緩慢、漸進的過程，年齡不能作為排除WD診斷的依據(jù)，該患者發(fā)病時已45歲，且已出現(xiàn)肝硬化的癥狀。

表1 基因檢測報告

而且，常規(guī)實驗室檢查、角膜K-F環(huán)、甚或如本例肝組織學活檢也無特異表現(xiàn)，最終確診依靠血清銅藍蛋白與基因檢測。

銅藍蛋白是篩查、診斷WD最早、最常用的指標。雖然銅藍蛋白不由ATP7B基因編碼，但是銅藍蛋白前體需要與該基因編碼的銅轉運ATP酶轉運來的銅離子結合，形成成熟的銅藍蛋白，從而發(fā)揮亞鐵氧化酶活性和抗氧化等多種生理功能。WD基因突變導致銅藍蛋白前體不能獲得足夠的銅離子而迅速降解，所以血清銅藍蛋白低下，對于原因不明肝病患者宜常規(guī)開展血清銅藍蛋白檢測。該患者第一次銅藍蛋白僅為2.81 mg/dL，低于正常值(22～58 mg/dL)近10倍?；驒z測具有快速、無創(chuàng)、準確的特點，發(fā)現(xiàn)ATP7B基因純合或復合雜合突變即可確診本病。該患者有3個ATP7B基因位點雜合突變，其中ATP7B基因的8號外顯子c.2333G>T(p.R778L)[2]和11號外顯子c.2621C>T(p.A874V)[4]為目前明確報道的致病基因突變類型。

WD早診斷早治療，采用足量的驅銅藥物治療(青霉胺與鋅劑等)，疾病可明顯緩解，并可獲得良好的生活質量與生存期；WD急性肝衰竭或失代償期肝硬化多需要進行肝移植。但是，高度纖維化或代償期肝硬化的WD患者驅銅治療可否獲得肝纖維化逆轉，目前尚無明確資料。

中醫(yī)中藥在WD治療上有一定經(jīng)驗積累，尤其以安徽中醫(yī)藥大學神經(jīng)病學研究所為代表取得較好結果。楊任民等[6]早期曾以按“諸風掉眩皆屬于肝”理論，采用平肝熄風法，予以全蝎、地龍、龜板、鱉甲等一類藥物治療，患者癥狀反而加重，而后調整為清熱解毒治療方法，取得了較好療效，并在此基礎上佐以通腑利尿之品組成了“肝豆湯(或肝豆片)”——主要含大黃6～10 g，黃連10 g，穿心蓮20 g，半枝蓮20 g，萆薢20 g，有促進尿銅排泄與癥狀改善作用。

我們在臨床中認為肝豆狀核變性既有先天稟賦異常，又有銅的排泄障礙而致的銅毒蓄積。宜病下分證，中西醫(yī)結合治療。以青霉胺聯(lián)合鋅劑等西藥促進體內銅的排泄，減少銅吸收；中藥過度瀉下恐傷正氣，而以“健脾益腎，活血行氣”為主，或配以抗肝纖維化中成藥，以改善患者乏力等癥狀，并改善患者肝纖維化，協(xié)助驅銅藥物作用。該患者在2年的隨訪過程中，沒有出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害與肝功能失代償?shù)冗M一步惡化的表現(xiàn)，且乏力癥狀得到明顯緩解，銅藍蛋白呈升高趨勢，患者病情明顯得到有效控制。提示中西醫(yī)結合防治WD代償期肝硬化可進一步觀察研究。