董心 ，鄭潔皎，朱婷，章麗莉，楊玉珊，鐘連超，彭曉靜

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院，上海市 200040；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東濟(jì)南市 250012；3.上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海市200052

腦卒中是指急性發(fā)病，由于局部血液循環(huán)障礙所引起的神經(jīng)功能缺損綜合征。2016 年，全球患病人數(shù)近8 千萬(wàn)[1]，是僅次于心臟病的第二大死因。腦卒中后護(hù)理的經(jīng)濟(jì)成本也很高[2]。2012年至2030年，與腦卒中相關(guān)的直接醫(yī)療總金額將從716億美元增加至1841 億美元，其中大部分來(lái)自65～79 歲人群[3]。85%腦卒中患者患病早期存在上肢運(yùn)動(dòng)障礙，發(fā)病后3～6 個(gè)月，仍然有55%～75%患者存在上肢功能受損[4?6]。

1985年，Barker等[7]發(fā)明了一種電容放電產(chǎn)生磁場(chǎng)的儀器，刺激大腦皮質(zhì)手部代表區(qū)域，在受試者手部采集到明顯的運(yùn)動(dòng)電位。由此提出通過(guò)改變大腦皮質(zhì)興奮性，治療運(yùn)動(dòng)功能障礙[8?10]。經(jīng)顱磁刺激具有無(wú)痛無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)[11]。本文綜述重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial mag?netic stimulation,rTMS)治療腦卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙的原理及治療方案。

1 rTMS工作原理

經(jīng)顱磁刺激儀由一個(gè)能產(chǎn)生幾千安培放電電流的大電流脈沖形成裝置組成。電流通過(guò)刺激線圈，產(chǎn)生1～4 T 脈沖磁場(chǎng)，引起刺激部位大腦皮質(zhì)形成感應(yīng)電流；當(dāng)感應(yīng)電流超過(guò)神經(jīng)興奮閾值時(shí)，引起神經(jīng)元軸突去極化，并產(chǎn)生動(dòng)作電位，影響腦內(nèi)代謝和相關(guān)電生理活動(dòng)[12]。調(diào)整刺激參數(shù)，經(jīng)顱磁刺激可興奮或抑制大腦皮質(zhì)電活動(dòng)。

rTMS 產(chǎn)生的刺激具有連續(xù)性和規(guī)律性，可以產(chǎn)生生理作用累積。rTMS 在神經(jīng)元不應(yīng)期產(chǎn)生刺激，激活大量神經(jīng)元，提高興奮性突觸后電位，使刺激部位和其他功能相關(guān)皮質(zhì)區(qū)域發(fā)生重塑，生物學(xué)作用維持時(shí)間超過(guò)刺激時(shí)間，產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程效應(yīng)[13]。不同刺激頻率產(chǎn)生的效應(yīng)不同，如高頻(＞1 Hz)刺激會(huì)增強(qiáng)皮質(zhì)代謝，增加腦血流量；低頻(≤1 Hz)刺激則會(huì)減慢皮質(zhì)代謝，減少腦血流量。

2 大腦重塑和恢復(fù)模型

2.1 半球間競(jìng)爭(zhēng)模型

健康人大腦兩側(cè)半球間存在半球間抑制。腦卒中后，半球興奮性平衡發(fā)生變化[14?15]：患側(cè)半球皮質(zhì)由于病灶影響以及健側(cè)半球的過(guò)度抑制，興奮性降低[16]；健側(cè)半球由于來(lái)自患側(cè)的抑制減弱，興奮性增高，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)減慢[13]。激活患側(cè)皮質(zhì)活性或/和降低健側(cè)皮質(zhì)活性，有助于恢復(fù)半球間平衡。rTMS 不同頻率對(duì)皮質(zhì)興奮性有不同影響，可用于恢復(fù)兩側(cè)皮質(zhì)興奮性的平衡[17]。

半球間抑制模型對(duì)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)改善腦卒中運(yùn)動(dòng)障礙的應(yīng)用有很大影響。一項(xiàng)Meta分析表明[18]，腦卒中患者早期損傷半球運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性低于未損傷半球和健康人，未損傷半球運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性與健康人沒(méi)有差異。這可能是由于健側(cè)半球皮質(zhì)興奮性只是相對(duì)增高。功能磁共振和經(jīng)顱磁刺激相結(jié)合的研究顯示[19]，腦卒中后，不僅兩側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)間的功能連接減少，健側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)與其他腦區(qū)間的功能連接也發(fā)生改變。

2.2 未損傷半球代償模型

代償模型認(rèn)為，腦卒中病灶外的腦區(qū)，可以對(duì)受累腦區(qū)的功能產(chǎn)生代償作用[20]。與半球間競(jìng)爭(zhēng)模型不同，代償模型認(rèn)為，抑制健側(cè)半球興奮性會(huì)降低健側(cè)半球的代償作用，從而阻礙腦卒中后的功能恢復(fù)[21]。

2.3 “雙峰”模型

Levy 等[22]對(duì)嚴(yán)重上肢功能障礙的腦卒中患者采用rTMS 調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性，患者上肢功能無(wú)明顯改善。Sankarasubra?manian等[23]發(fā)現(xiàn)，刺激初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)不能改善嚴(yán)重上肢功能障礙患者的運(yùn)動(dòng)功能，但刺激對(duì)側(cè)背側(cè)運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)可改善上肢功能。其他學(xué)者的研究也得出類似結(jié)論[24?26]。Di Pino 等[21]提出神經(jīng)元恢復(fù)的“雙峰”模型，該模型的關(guān)鍵概念是“結(jié)構(gòu)儲(chǔ)備”，即腦卒中后神經(jīng)通路和連接保留的程度：當(dāng)結(jié)構(gòu)儲(chǔ)備較高時(shí)，半球間競(jìng)爭(zhēng)模型占主導(dǎo)；結(jié)構(gòu)儲(chǔ)備較低時(shí)，代償模型占主導(dǎo)?！半p峰”模型理論認(rèn)為，腦卒中急性期運(yùn)動(dòng)功能的改善受患側(cè)大腦皮質(zhì)脊髓束連接的影響，而慢性期功能恢復(fù)可能取決于兩側(cè)大腦半球其他區(qū)域的代償。

3 rTMS治療腦卒中患者上肢功能障礙的刺激方案

腦卒中后功能恢復(fù)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重塑有關(guān)[18]。rTMS用于腦卒中康復(fù)的第一批臨床試驗(yàn)于2001 年開(kāi)始[27]。低頻rT?MS 可降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制皮質(zhì)興奮性[28?29]；而高頻rTMS 使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高，增強(qiáng)皮質(zhì)興奮性[30?31]。低頻rTMS刺激健側(cè)半球初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)，高頻rTMS刺激患側(cè)半球初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)，可以改善腦卒中后上肢偏癱[28,32]。這是因?yàn)榛紓?cè)半球皮質(zhì)的激活有利于腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[33]，高頻rTMS的直接作用或低頻rTMS 的間接作用均增強(qiáng)患側(cè)半球皮質(zhì)興奮性。

3.1 高頻rTMS刺激患側(cè)半球

Hosomi等[34]發(fā)現(xiàn)，對(duì)腦卒中亞急性期患者患側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)連續(xù)10 次高頻rTMS 后，患者Fugl?Meyer評(píng)定量表上肢部分和Barthel 指數(shù)評(píng)分提高，功能性磁共振顯示局部腦血流量增加。Khedr 等[35]發(fā)現(xiàn)，與假刺激組相比，真刺激組患側(cè)運(yùn)動(dòng)功能和臨床卒中量表評(píng)分改善，治療效果持續(xù)時(shí)間超過(guò)刺激時(shí)間。

3.2 低頻rTMS刺激健側(cè)半球

Niimi 等[36]報(bào)道，2 周低頻rTMS 可提高神經(jīng)可塑性相關(guān)信號(hào)水平，患者Fugl?Meyer 評(píng)定量表上肢部分和Wolf 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分提高。Abo 等[37]的研究與之一致。低頻rTMS 能使刺激區(qū)域皮質(zhì)興奮性降低維持幾秒到幾分鐘，與刺激總時(shí)長(zhǎng)正相關(guān)[38?39]；還能引起對(duì)側(cè)皮質(zhì)興奮性改變，這與慢性腦卒中患者的功能改善有關(guān)[40]。Blesneag等[41]對(duì)腦卒中患者行低頻rTMS治療10 d，患者Fugl?Meyer評(píng)定量表上肢部分評(píng)分增加，但靜息運(yùn)動(dòng)閾值和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位沒(méi)有顯著變化，可能由于運(yùn)動(dòng)閾值受皮質(zhì)和脊髓神經(jīng)元多種結(jié)構(gòu)和功能特征的影響[42]。

3.3 雙側(cè)rTMS

對(duì)患側(cè)使用高頻rTMS、對(duì)健側(cè)使用低頻rTMS，均可提高腦卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能[42?44]，但同時(shí)刺激大腦兩側(cè)半球皮質(zhì)的研究目前較少。Sasaki 等[45]將急性期腦卒中患者隨機(jī)分為雙側(cè)rTMS 組和單側(cè)高頻rTMS 組，治療5 d 后，雙側(cè)rTMS 組患者上肢痙攣降低更明顯，但握力和手指叩擊頻率與對(duì)照組無(wú)顯著性差異。Chieffo 等[46]發(fā)現(xiàn)，rTMS 刺激腦卒中患者兩側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)或運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)，患者Fugl?Meyer評(píng)定量表上肢部分評(píng)分明顯提高。

3.4 與其他治療方法結(jié)合

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明[47]，低頻rTMS 與物理治療結(jié)合能降低腦卒中患者上肢痙攣程度，但對(duì)上肢運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量沒(méi)有顯著影響。一項(xiàng)Meta分析顯示[48]，對(duì)慢性腦卒中患者上肢功能而言，尚無(wú)充足證據(jù)支持rTMS 和上肢訓(xùn)練相結(jié)合優(yōu)于單純上肢訓(xùn)練，需要進(jìn)行更多研究。

4 小結(jié)

rTMS 作為一種非侵入性腦刺激療法，應(yīng)用于腦卒中患者恢復(fù)早期能促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[49]。rTMS 通過(guò)刺激大腦皮質(zhì)，引起突觸可塑性變化；通過(guò)調(diào)控鈣離子通道，使腦卒中患者腦血流量增高，改變大腦皮質(zhì)活性，從而改善運(yùn)動(dòng)功能[36,50]。目前大部分有關(guān)rTMS 對(duì)腦卒中患者上肢功能作用效果的研究存在樣本量小、缺乏隨機(jī)對(duì)照的局限。有待進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。