徐麗，萬(wàn)瀅，阮海濤，丁迎春

嵌合抗原受體技術(shù)(Chimeric Antigen Receptor，CAR)自首次應(yīng)用于臨床試驗(yàn)以來(lái)備受關(guān)注，基于系列不同腫瘤表面抗原設(shè)計(jì)重組的CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)外顯示良好的抗腫瘤效應(yīng)，尤其是靶向CD19 CAR-T細(xì)胞已經(jīng)在B細(xì)胞惡性腫瘤/白血病的臨床受試者中取得顯著療效[1]。我科2016年3月至2018年1月開(kāi)展了89例CAR19/22 T細(xì)胞序貫輸注治療難治/復(fù)發(fā)B細(xì)胞惡性腫瘤患者的臨床研究，護(hù)理人員加強(qiáng)對(duì)患者治療不良反應(yīng)的觀察及護(hù)理，取得較好效果，護(hù)理報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 89例患者中，難治/復(fù)發(fā)B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(r/r B-ALL)51例，難治/復(fù)發(fā)B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(r/r B-NHL)38例。在51例r/r B-ALL患者中，男32例，女19例；年齡9～62歲，中位年齡27歲；原發(fā)難治5例；一次復(fù)發(fā)29例，二次復(fù)發(fā)8例，三次復(fù)發(fā)9例；12例曾經(jīng)接受造血干細(xì)胞移植；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變1級(jí)44例，2級(jí)7例。在38例r/r B-NHL患者中，男22例，女16例；年齡17～71歲，中位年齡47歲；原發(fā)難治15例；一次復(fù)發(fā)11例，二次復(fù)發(fā)4例，三次復(fù)發(fā)8例；6例曾經(jīng)接受造血干細(xì)胞移植；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變1級(jí)37例，2級(jí)1例。

1.2治療方法

1.2.1細(xì)胞采集及非清髓性預(yù)處理 患者簽署知情同意書(shū)，完成一系列檢查。于-10 d采集外周靜脈血全血或使用血細(xì)胞分離機(jī)單采單個(gè)核細(xì)胞，在4℃條件下轉(zhuǎn)運(yùn)至中心實(shí)驗(yàn)室。轉(zhuǎn)染及活化擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞需7～10 d?；颊咴?4 d開(kāi)始預(yù)處理，連續(xù)3 d(-4～-2 d)氟達(dá)拉濱輸注，25 mg/(m2·d)，靜脈滴注30 min；在-2 d接受單劑量環(huán)磷酰胺輸注，900 mg/(m2·d)或60 mg/(kg·d)，靜脈滴注60 min。

1.2.2回輸CAR-T細(xì)胞 患者于第0天使用普通輸液器回輸CAR-T細(xì)胞，30 min左右完成回輸。CAR19和CAR22 T細(xì)胞分別以2個(gè)分劑量給予，并從第0天起連續(xù)幾天輸入?；剌攧┝扛鶕?jù)患者疾病情況及CAR-T細(xì)胞體外制備情況決定，一般情況下，B-ALL患者接受(2.6±1.5)×106/kg CAR19 T細(xì)胞及(2.7±1.2)×106/kg CAR22 T細(xì)胞，B-NHL患者接受(5.1±2.1)×106/kg CAR19 T細(xì)胞和(5.3±2.4)×106/kg CAR22 T細(xì)胞。

1.3結(jié)果 r/r B-ALL 51例，隨訪1.3～33.3個(gè)月，中位數(shù)16.7個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存中位數(shù)為13.6個(gè)月，整體存活期為31.0個(gè)月。r/r B-NHL 38例，隨訪0.4～27.4個(gè)月，中位數(shù)14.4個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存中位數(shù)為9.9個(gè)月，整體存活期為18.0個(gè)月。本組89例患者第1個(gè)月內(nèi)均出現(xiàn)血液學(xué)毒性(≥3級(jí))，主要表現(xiàn)為各類(lèi)血細(xì)胞減少；其中85例出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征(Cytokine Release Syndrome，CRS)，12例出現(xiàn)CAR-T相關(guān)性腦病(CAR-T cell-related Encephalopathy Syndrome，CRES)，均為可逆性，經(jīng)對(duì)癥處理，均好轉(zhuǎn)或癥狀被有效控制。

2 護(hù)理

CAR-T療法中的不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，但大部分可控，一般可自行緩解或經(jīng)對(duì)癥治療后緩解?；颊呋剌擟AR-T的過(guò)程中及回輸后隨訪期間，均應(yīng)密切關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生情況，住院期間應(yīng)配備急救設(shè)備，發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)積極處理。

2.1病情監(jiān)測(cè) 科室建立每例CAR-T患者病情觀察記錄單，內(nèi)容包括生命體征、血常規(guī)、血生化、炎性標(biāo)志物、神志觀察及處理等項(xiàng)目，每班次觀察記錄，動(dòng)態(tài)、全面、綜合地掌握患者病情。①患者回輸CAR-T過(guò)程中及回輸后當(dāng)天，密切關(guān)注生命體征的情況，1次/2 h[2]。輸注期間配備急救設(shè)備，予以心電監(jiān)護(hù)，持續(xù)監(jiān)測(cè)至全部CAR-T輸注完畢24 h無(wú)異常為止。②密切觀察體溫變化，1次/6 h[3]，必要時(shí)1次/2 h。③配合醫(yī)生進(jìn)行每日體格檢查，包括一般狀況、全身皮膚、淺表淋巴結(jié)、肝脾和腹部腫塊觸診等，及時(shí)了解疾病轉(zhuǎn)歸及進(jìn)展情況。④每班觀察患者的神志、有無(wú)出血傾向及頭暈、乏力等情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的潛在隱患，提前干預(yù)處理。⑤動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者安全性及動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。安全性指標(biāo)檢測(cè)包括血常規(guī)、血生化、凝血功能、細(xì)胞因子水平、鐵蛋白及C-反應(yīng)蛋白(CRP)，動(dòng)力學(xué)指標(biāo)監(jiān)測(cè)包括外周血CAR-T細(xì)胞及慢病毒體內(nèi)拷貝數(shù)(q-PCR)等。

2.2血液學(xué)毒性的護(hù)理 本組89例患者均出現(xiàn)不同程度的血細(xì)胞減少，其中有19例出現(xiàn)肺部感染。①遵醫(yī)囑給予粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射，粒細(xì)胞減少并發(fā)熱，遵醫(yī)囑予廣譜抗生素，并積極進(jìn)行病原學(xué)檢查。②指導(dǎo)患者做好口腔及肛門(mén)的清潔衛(wèi)生，責(zé)任護(hù)士每日評(píng)估患者口腔黏膜及肛周感染發(fā)生情況，每周對(duì)患者進(jìn)行鼻前庭、口咽部、肛周及深靜脈置管處微生物培養(yǎng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)感染灶，按照集束化措施干預(yù)處理。③患者入住潔凈屏或無(wú)菌病房行保護(hù)性隔離，嚴(yán)格探視管理制度及消毒隔離制度，保持環(huán)境安靜、舒適、空氣新鮮，溫度18～20℃，濕度60%左右，給予充分的水分以保證呼吸道黏膜的濕潤(rùn)。④工作人員嚴(yán)格遵守?zé)o菌原則，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者體溫的變化，遵醫(yī)囑不定期多次多部位進(jìn)行血培養(yǎng)采樣，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血常規(guī)數(shù)值。⑤對(duì)于貧血及血小板減少的患者，注意觀察有無(wú)疲乏無(wú)力癥狀，防止出血及暈厥，每班次落實(shí)跌倒風(fēng)險(xiǎn)管理，必要時(shí)遵醫(yī)囑輸注血小板及紅細(xì)胞。

2.3CRS護(hù)理

本組89例患者中有85例出現(xiàn)CRS，其中66例為低級(jí)別，19例為高級(jí)別，發(fā)生時(shí)間為回輸CAR-T細(xì)胞后0～21 d。低級(jí)別CRS表現(xiàn)為一過(guò)性的發(fā)熱、疲勞、肌痛、惡心等，常可自行緩解，臨床只給予對(duì)癥支持治療。高級(jí)別CRS表現(xiàn)為呼吸困難、滲漏綜合征、急性腎衰竭、多臟器功能衰竭及抽搐、癲癇、神經(jīng)精神異常等表現(xiàn)，醫(yī)護(hù)人員須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)及時(shí)處理，避免病情出現(xiàn)不可逆進(jìn)展。

2.3.1低級(jí)別CRS護(hù)理 發(fā)熱是CRS最早也是最常見(jiàn)的表現(xiàn)，本組患者均在回輸CAR-T細(xì)胞后0～3 d出現(xiàn)發(fā)熱，多為高熱且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，持續(xù)發(fā)熱時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)15 d，給予物理降溫與非甾體消炎藥對(duì)癥處理，體溫均能控制。密切監(jiān)測(cè)患者體溫變化，積極配合醫(yī)生給予退熱處理，控制體溫于39℃以下，避免持續(xù)高熱對(duì)腦組織及其他組織的損傷。發(fā)熱時(shí)需留取CRP、PCT、鐵蛋白、細(xì)胞因子及血培養(yǎng)等標(biāo)本，并提醒醫(yī)生與感染性發(fā)熱鑒別。本組低級(jí)別CRS患者經(jīng)過(guò)臨床對(duì)癥處理均好轉(zhuǎn)。

2.3.2高級(jí)別CRS護(hù)理 高級(jí)別CRS的出現(xiàn)極易誘發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)[4]，主要表現(xiàn)為血清鐵蛋白平增高、全血細(xì)胞減少、發(fā)熱、電解質(zhì)紊亂、凝血功能異常及噬血現(xiàn)象。護(hù)理人員及時(shí)完成相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目的采集及監(jiān)測(cè)，配合醫(yī)生維持患者電解質(zhì)酸堿平衡，糾正凝血功能，糾正多臟器功能衰竭，積極控制感染，遵醫(yī)囑使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白等治療。予以雅美羅(托珠單抗)和/或糖皮質(zhì)激素治療，嚴(yán)格掌握使用劑量、時(shí)間及方法，并注意觀察藥物療效及不良反應(yīng)。雅美羅最高劑量不超過(guò)800 mg，靜脈滴注>1 h。使用雅美羅后24 h內(nèi)癥狀無(wú)改善即開(kāi)始使用糖皮質(zhì)激素，直到CRS降至1級(jí)及以下，然后逐漸減量。本組89例患者中71例出現(xiàn)APTT延長(zhǎng)，12例出現(xiàn)纖維蛋白原減少，44例出現(xiàn)低血鉀，血液學(xué)癥狀明顯，通過(guò)積極的治療及護(hù)理，19例高級(jí)別CRS患者均未發(fā)生MAS。

2.4CAR-T相關(guān)性腦病的護(hù)理 CRES根據(jù)癥狀程度，分為4個(gè)等級(jí)，本組89例患者中有12例患者出現(xiàn)CRES，其中11例為1級(jí)，1例為3級(jí)。主要表現(xiàn)為意識(shí)模糊、幻覺(jué)、譫妄、煩躁、遲鈍、抽搐、感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)障礙，均為可逆性。①護(hù)士熟練掌握CRES高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的時(shí)機(jī)及高風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)在預(yù)處理結(jié)束后、出現(xiàn)高級(jí)別CRS時(shí)、持續(xù)不退的高熱時(shí)、使用雅美羅治療CRS時(shí)以及之前存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變[6-7]的患者，每班使用對(duì)CRES等級(jí)評(píng)估表對(duì)患者進(jìn)行觀察與判斷，尤其注意神志、意識(shí)及性格行為的改變，班班落實(shí)交班，并隨時(shí)觀察處理后的療效及轉(zhuǎn)歸。②對(duì)1例發(fā)生3級(jí)CRES的患者抬高床頭30°避免誤吸，每班觀察意識(shí)及瞳孔情況，床邊備好開(kāi)口器、壓舌板及牙墊，防止舌咬傷。做好各種護(hù)理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如預(yù)防跌倒/墜床、預(yù)防管道滑脫等，并在其癲癇發(fā)作時(shí)進(jìn)行保護(hù)性約束。本組12例發(fā)生CRES的患者病情均得到控制，未發(fā)生跌倒/墜床等不良事件。

2.5脫靶毒性的護(hù)理 靶向CD19 CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤B細(xì)胞殺傷的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常組織造成損傷，引起脫靶毒性，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞消減[8-10]。本組89例患者均存在4級(jí)淋巴細(xì)胞減少及丙種球蛋白缺乏血癥。①遵醫(yī)囑正確使用丙種球蛋白靜脈滴注，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)IgG水平，并做好藥物療效及不良反應(yīng)的觀察。②護(hù)理人員加強(qiáng)識(shí)別患者機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，住院期間指導(dǎo)患者落實(shí)各項(xiàng)感染防護(hù)措施，注意觀察口腔、肛周、皮膚及肺部感染情況。③由于CAR-T細(xì)胞輸注后患者B細(xì)胞消減持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，免疫能力下降，護(hù)理人員加強(qiáng)患者在隨訪居家期間的自我護(hù)理指導(dǎo)，做好保暖，注意飲食清潔衛(wèi)生，以防出現(xiàn)感染且不易控制。

2.6心理支持及健康教育 ①建立CAR-T患者管理團(tuán)隊(duì)，納入所有CAR-T患者，由專(zhuān)病護(hù)士全程管理。專(zhuān)病管理護(hù)士按照CAR-T治療患者臨床護(hù)理路徑，分別在入院當(dāng)天、CAR-T治療評(píng)估階段、T細(xì)胞采集階段、預(yù)處理階段、CAR-T細(xì)胞回輸階段、CAR-T回輸后病情觀察階段及出院當(dāng)天，進(jìn)行不同階段的針對(duì)性教育，并發(fā)放CAR-T治療患者健康教育手冊(cè)，方便其自我學(xué)習(xí)。②專(zhuān)病管理護(hù)士通過(guò)與患者交談收集信息，如患者對(duì)預(yù)后、專(zhuān)歸的關(guān)注度；經(jīng)費(fèi)及支持系統(tǒng)；核心家庭及原生家庭系統(tǒng)關(guān)系；社會(huì)適應(yīng)能力等，建立護(hù)患信任關(guān)系，采用心情溫度計(jì)識(shí)別其不良情緒風(fēng)險(xiǎn)因素，按評(píng)估的輕度、中度、重度等級(jí)進(jìn)行醫(yī)療護(hù)理及支持系統(tǒng)干預(yù)。③充分發(fā)揮科室病友志愿者團(tuán)隊(duì)的作用，通過(guò)同伴教育的力量，予以患者更多的信心與鼓勵(lì)。本組患者治療時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用高，不良反應(yīng)較多，心理負(fù)擔(dān)較重，通過(guò)科室的各項(xiàng)系統(tǒng)的管理及干預(yù)，患者能以良好的心理狀態(tài)積極配合治療護(hù)理。

綜上所述，CAR-T治療過(guò)程中不良反應(yīng)較多且復(fù)雜，護(hù)理過(guò)程中需重視和完善專(zhuān)科護(hù)理評(píng)估，關(guān)注高危因素，并進(jìn)行個(gè)性化追蹤管理，提高患者的治療效果和生活質(zhì)量。