王振興 劉志超 高晟瑋 王保和

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150）

麝香保心丸（SBP）具有芳香溫通、益氣強(qiáng)心的功效，廣泛應(yīng)用于心絞痛、心肌缺血、心肌梗死等疾病的治療。前期的研究證實(shí)SBP對(duì)冠心病心絞痛有效，但尚無單一、主要化學(xué)組分可以對(duì)其作用機(jī)制做出解釋［1］。早期對(duì)SBP動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，主要是對(duì)SBP單味藥作用機(jī)制的研究，推斷其主要作用可能是單味藥作用的綜合；中期研究主要探討SBP對(duì)心臟和血管保護(hù)作用。隨著基因組學(xué)、代謝組學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，探討了SBP通過抑制炎癥反應(yīng)、改善血流動(dòng)力學(xué)、抑制心室重構(gòu)、縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、抗氧化損傷等多靶點(diǎn)多途徑，在治療冠心病、心絞痛等疾病的作用機(jī)制，對(duì)心衰、心律失常等并發(fā)癥也有了相應(yīng)的研究。筆者綜合近10年的文獻(xiàn)，對(duì)SBP作用機(jī)制做如下綜述。

1 抑制心室重構(gòu)及心律失常

在壓力超負(fù)荷所致心力衰竭大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，SBP能減小左室舒張末內(nèi)徑，增加EF值，可以改善心力衰竭大鼠的心肌重構(gòu)，使縫隙連接蛋白Cx43表達(dá)下調(diào)，對(duì)Cx45表達(dá)沒有明顯的影響［2］。唐芬等研究發(fā)現(xiàn)麝香保心丸可改善異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，并能使Cx43蛋白表達(dá)下調(diào)?？紤]SBP參與抑制β1受體，從而減少細(xì)胞凋亡［3］。相關(guān)研究表明，心梗后的心力衰竭，主要由β1受體介導(dǎo)，從而抑制凋亡，改善心肌重構(gòu)［4］?？p隙連接作為相鄰心肌細(xì)胞進(jìn)行連接的細(xì)胞內(nèi)通道，通過電耦聯(lián)和代謝耦聯(lián)協(xié)調(diào)相關(guān)細(xì)胞的功能，Cx43作為主要的縫隙連接蛋白，一旦重構(gòu)會(huì)影響縫隙連接通道的心肌重構(gòu)和電重構(gòu)，使其失于穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致心律失常［5］，故SBP改善心律失常的作用可能與Cx43重構(gòu)有關(guān)。

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎性細(xì)胞因子可降低患者心肌收縮力，引發(fā)心肌自發(fā)性功能障礙和內(nèi)皮損傷等而導(dǎo)致心室重構(gòu)的發(fā)生。SBP能顯著抑制梗死心肌中炎性因子的釋放，TNF-α、IL-6水平顯著降低，故楊波等認(rèn)為這可能與心室重構(gòu)有關(guān)，抑制TNF-α、IL-6的釋放可延緩心室重構(gòu)的發(fā)生［6-7］。徐標(biāo)等研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死后邊緣帶心肌白細(xì)胞介素-18（IL-18）表達(dá)水平隨時(shí)間延長而呈下降趨勢(shì)，急性心肌梗死后早期大劑量應(yīng)用SBP能更有效抑制炎性細(xì)胞因子IL-18的過度表達(dá)，更有助于防治室性心律失常的發(fā)生［8］。

2 改善血管內(nèi)皮功能

研究發(fā)現(xiàn)長期服用SBP 6個(gè)月可以明顯改善血管內(nèi)皮功能［9］。更有研究發(fā)現(xiàn)SBP是通過改善血管壁炎、穩(wěn)定易損斑塊的功效，從而保護(hù)血管內(nèi)皮功能［10］。蘭印等觀察了90例冠心病患者發(fā)現(xiàn)，SBP能通過糾正血栓素A2（TXA2）/前列環(huán)素（PGI2）、內(nèi)皮素（ET）/一氧化氮（NO）失衡，對(duì)血管內(nèi)皮功能發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用，改善血管內(nèi)皮功能［11］。張莉等對(duì)90例冠心病合并動(dòng)脈粥樣硬化患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)治療組NO、6-酮-前列腺素較同組治療前及對(duì)照組治療后均顯著升高，ET-1、TXB2分別較同組治療前及對(duì)照組顯著降低，另外血肌酐（SCr）治療前后無差異［12］。相關(guān)研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞是一種內(nèi)分泌細(xì)胞，能分泌NO、ET-1、TXA2、PGI2等內(nèi)源性因子，具有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)血管功能的作用［13］。因此，SBP能夠改善血管內(nèi)皮功能，初步證明SBP對(duì)腎功能無損害，具有一定安全性。

3 促血管新生作用

對(duì)于缺血性心臟病，尤其存在多支血管病變時(shí)，側(cè)支循環(huán)建立為組織供血達(dá)到緩解疾病的目的，運(yùn)用藥物刺激心肌小血管建立，形成小循環(huán)側(cè)枝，以及形成缺血區(qū)小血管自我搭橋，為該疾病的治療提出新前景［14-15］。呂超等［16］建立了細(xì)胞體外成管模型和大鼠主動(dòng)脈環(huán)模型，評(píng)價(jià)SBP及其入血單體成分的體外促血管新生活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同濃度的SBP（1×104～0.01 μg/mL）、人參皂苷 Rg3（1～10 μmol/L）和人參皂苷Rh2（1～10 μmol/L）能夠明顯促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）增殖、遷移及管腔結(jié)構(gòu)形成。李剛等［17］運(yùn)用密度梯度離心法發(fā)現(xiàn)剪切應(yīng)力作用下SBP能夠顯著改善內(nèi)皮祖細(xì)胞功能，有利于內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）發(fā)揮增殖、遷移、黏附和體外成血管能力。動(dòng)物損傷修復(fù)模型研究顯示，剪切應(yīng)力干預(yù)后，縮短EPCs修復(fù)內(nèi)皮損傷的周期，增加擴(kuò)散面積，進(jìn)一步改善內(nèi)皮功能，促進(jìn)血管形成。同時(shí)，Western blotting結(jié)果顯示剪切應(yīng)力作用下可促進(jìn)NO分泌，從而顯著增加EPCs數(shù)量并改善其增殖、黏附、遷移和體外微血管形成能力。最新研究則采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照法通過人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞研究SBP對(duì)Hippo-YAP信號(hào)通路的影響，發(fā)現(xiàn)可能通過影響內(nèi)皮細(xì)胞Hippo-YAP信號(hào)通路來促進(jìn)血管新生。其作用機(jī)制是抑制LATS1磷酸化，表現(xiàn)為LATS1 T1079和T909位點(diǎn)磷酸化降低，使YAP S127位點(diǎn)磷酸化減少而呈現(xiàn)激活狀態(tài)。激活下游關(guān)鍵分子YAP后入核上調(diào)下游靶基因CTGF、CYR61及促血管新生細(xì)胞因子血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維生長因子（bFGF）表達(dá)，從而增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、祖細(xì)胞增殖、遷移、凋亡能力，還能促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)的表達(dá)，與內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子相互作用，為血管新生提供穩(wěn)定的外部環(huán)境［18-20］。

4 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響

有研究對(duì)102例冠心病心絞痛患者進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)觀察組血流變學(xué)指標(biāo)：全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白含量，TC、TAG、LDL-C、HDL-C均明顯優(yōu)于對(duì)照組。SBP聯(lián)合瑞舒伐他汀較單用瑞舒伐他汀更有效緩解冠心病患者心絞痛發(fā)作情況，改善其血流變及心肌功能，同時(shí)還有較優(yōu)的降脂及抗炎作用［21］。在對(duì)代謝綜合征大鼠（MS）的研究中發(fā)現(xiàn)，SBP能夠降低MS大鼠的血糖、血脂，對(duì)MS具有一定的治療作用，其可能的機(jī)制為SBP能夠激活A(yù)MPK通路，從而抑制炎癥反應(yīng)，改善線粒體功能［22］。梁瑞景等［23］在研究SBP聯(lián)合替羅非班用于102例老年糖尿病合并急性冠脈綜合征患者的療效觀察及對(duì)血細(xì)胞比容（HCT）、血小板聚集率（PAR）、纖維蛋白原（FIB）水平影響的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)兩組患者在治療前HCT、PAR、FIB水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者治療后HCT、PAR、FIB水平顯著降低提示替羅非班聯(lián)用SBP能夠改善患者血液流變學(xué)。王世勛等研究觀察66例患者發(fā)現(xiàn)SBP能增加冠狀動(dòng)脈血流患者血流速度［24］。李慧洋等采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，將180例PCI術(shù)后患者按2∶1分為保心丸組和安慰劑組，結(jié)果顯示檢測(cè)冠狀動(dòng)脈校正的TIMI血流幀數(shù)（cTFC）改變值、溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體水平（suPAR）差值、中性粒淋巴細(xì)胞術(shù)后比值（NLR）均優(yōu)于安慰劑組，提示麝香保心丸可改善PCI靶血管區(qū)域血流速度及心肌灌注水平，降低炎癥反應(yīng)［25］。suPAR和NLR是與冠心病及其預(yù)后密切相關(guān)的炎癥因子［26-27］。比較兩組用藥后NLR及PCI前后suPAR水平，發(fā)現(xiàn)SBP組NLR更低，suPAR明顯下降，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示SBP可能通過降低機(jī)體炎癥反應(yīng)來改善靶血管血流。

5 舒張血管

研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者與健康者相比，血管內(nèi)皮依賴性舒張功能降低［28］，在此基礎(chǔ)上，相關(guān)專家對(duì)90例冠心病合并動(dòng)脈粥樣硬化患者進(jìn)行研究認(rèn)為SBP能有效改善冠心病合并頸動(dòng)脈粥樣斑塊患者肱動(dòng)脈介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性舒張功能［12］，從而達(dá)到舒張血管的作用。張現(xiàn)朝等將300例行冠脈造影術(shù)（CAG）患者分為SBP組和對(duì)照組，采用定量血管造影分析法計(jì)算血管直徑，結(jié)果顯示SBP組患者不論CAG正?；虍惓７幒蠊跔顒?dòng)脈血管直徑均較本組服藥前明顯增大，與對(duì)照組同期比較，冠狀動(dòng)脈血管直徑亦增大明顯。心率、血壓均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果說明SBP對(duì)正常冠脈及病變冠脈均有擴(kuò)張作用，并且不會(huì)引起心率血壓的變化［29］。

6 縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、減輕炎癥反應(yīng)

冀元元等對(duì)116例冠心病合并頸總動(dòng)脈粥樣硬化患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的頸動(dòng)脈血管內(nèi)-中膜厚度（IMT）和斑塊面積低于對(duì)照組。治療后，觀察組患者的炎癥因子指標(biāo)白細(xì)胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平低于對(duì)照組［30］。SBP用于治療冠心病患者療效確切，并能夠降低IMT、縮小斑塊面積，減輕炎癥反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，SBP具有抗實(shí)驗(yàn)性新西蘭大耳兔動(dòng)脈粥樣硬化的作用，并可能與降低Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（Ca MKⅡ）蛋白含量或活性，減輕或抑制慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。Ca MKⅡ參與巨噬細(xì)胞Toll樣受體（TLR）信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)控，從而在巨噬細(xì)胞的致敏過程發(fā)揮作用，故陶彥谷等推斷AS的發(fā)生過程也有Ca MKⅡ的參與，同時(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，Ca MKⅡ蛋白含量及總Ca MKⅡ、Ca MKⅡ（δB+δ9）及Ca MKⅡδC活性均下降，表明Ca MKⅡ參與AS的形成過程，SBP可通過抑制Ca MKⅡ的表達(dá)，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［31］。關(guān)素珍等［32］研究發(fā)現(xiàn)，冠心病心絞痛常伴隨丙二醛（MDA）水平上升、血清脂聯(lián)素（APN）水平下降，SBP能夠降低丙二醛，提高血清脂聯(lián)素的水平，發(fā)揮抗炎與抗動(dòng)脈硬化、抗氧化應(yīng)激以及穩(wěn)定患者病情的作用。

7 修復(fù)心肌損傷

相關(guān)研究表明p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）/核因子kappa B（NF-κB）通路參與阿霉素對(duì)心肌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用和致炎癥反應(yīng)。因此，心肌細(xì)胞損傷與p38 MAPK和NF-κB信號(hào)通路均可能存在相互作用［33］。楊翼鷹等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SBP可通過抑制p38 MAPK和NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路保護(hù)H9c2心肌細(xì)胞對(duì)抗高糖（HG）引起的損傷［34］。其作用機(jī)制是SBP可以保護(hù)心肌細(xì)胞對(duì)抗HG引起的細(xì)胞毒性作用、ROS堆積及線粒體損傷。更為重要的是SBP可能通過調(diào)控p38 MAPK/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制HG對(duì)心肌細(xì)胞p38 MAPK和NF-κB p65磷酸化上調(diào)作用，從而達(dá)到保護(hù)心肌的作用。然而，SBP對(duì)與p38 MAPK和NF-κB通路的上游信號(hào)分子及下游靶點(diǎn)的作用尚未清楚。

8 抗心肌纖維化

劉小燕等在研究SBP對(duì)糖尿病大鼠心肌纖維化的影響的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)SBP能降低心體比（H/B）和左室重量指數(shù)（LVMI），心肌間質(zhì)膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）；改善心肌纖維排列紊亂，線粒體腫脹，堆積。TGF-β1的表達(dá)、AngⅡ的濃度明顯上調(diào)。其對(duì)糖尿病大鼠心肌纖維化的干預(yù)作用可能的機(jī)制是抑制心肌組織內(nèi)的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的活性，從而降低局部的AngⅡ水平，及抑制TGF-β1的表達(dá)，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，延緩糖尿病心肌病的發(fā)展［35］。

9 維持心肌細(xì)胞氧化及抗氧化能力

張玉泉等將84例冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者分為對(duì)照組和觀察組，兩組均采用常規(guī)抗栓和穩(wěn)定斑塊等基礎(chǔ)治療，對(duì)照組服用單硝酸異山梨酯片；觀察組在此基礎(chǔ)上加服麝香保心丸，兩組治療后血清超氧化物歧化酶（SOD）及總抗氧化能力（TAC）均較治療前上升，觀察組上升更明顯；兩組治療后丙二醛（MDA）及脂質(zhì)過氧化物（LPO）均較治療前下降，觀察組下降更明顯。血清SOD、TAC明顯上升，說明了SBP提高了冠心病患者的抗氧化能力；同時(shí)患者血清MDA及LPO顯著下降，說明了SBP能維持心肌細(xì)胞的氧化和抗氧化平衡，阻斷脂質(zhì)過氧化的連鎖反應(yīng)，減輕氧自由基損傷所導(dǎo)致的細(xì)胞膜通透性增加，保護(hù)了心?。?6-37］。

10 討論

隨著系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展，中成藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用機(jī)制成為現(xiàn)代藥理學(xué)的研究熱點(diǎn)。麝香保心丸作為治療冠心病心絞痛的主要藥物，通過抑制心室重構(gòu)、改善內(nèi)皮功能、改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、促血管新生、抑制炎癥因子、縮小動(dòng)脈硬化斑塊、抗心肌纖維化、修復(fù)心肌損傷、抗心肌氧化、擴(kuò)張冠脈等多途徑對(duì)疾病達(dá)到治療作用，其中的作用機(jī)制通過多通路、多基因、多靶點(diǎn)完成。說明SBP治療疾病的機(jī)制并非單獨(dú)作用于致病基因，而是通過網(wǎng)絡(luò)的形式對(duì)基因進(jìn)行調(diào)控從而達(dá)到治療的目的。正如網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究顯示SBP治療冠心病的有效物質(zhì)是入血成分，主要通過調(diào)控血管生成、調(diào)節(jié)血管收縮及擴(kuò)張、調(diào)節(jié)血壓及鈣離子通道、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)多個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)冠心病心絞痛起到治療作用［38］。

嚴(yán)詩楷等結(jié)合中醫(yī)藥系統(tǒng)性、整體性的理論，提出包括化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)、現(xiàn)代藥理研究、系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)研究在內(nèi)的復(fù)方研發(fā)模式，為中藥復(fù)方研究提出了新的思路［39］。隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展，SBP的藥理作用已經(jīng)得到充分的闡明，但其干預(yù)人體產(chǎn)生應(yīng)答的機(jī)制尚不明確，雖然對(duì)SBP的作用機(jī)制研究已經(jīng)達(dá)到細(xì)胞因子、炎癥因子及基因水平，但在這些方面的研究仍處于初期起步階段，仍有許多問題需要攻克，現(xiàn)在大部分研究尚處于推測(cè)階段，其作用途徑、作用靶點(diǎn)、機(jī)體應(yīng)答等多方面研究仍有待進(jìn)一步開發(fā)與明確。