曹 迪 張亞密△ 全建峰

（1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

腫瘤是機體中正常細胞在不同的始動與促進因子長期作用下所產生的增生與異常分化所形成的新生物。一項國際腫瘤調查項目中，研究者搜集了71個地區(qū)，三千多萬癌癥患者的生存狀況信息，統(tǒng)計結果發(fā)現(xiàn)目前全球癌癥患者的5年生存率有一定增加的趨勢，但不同地區(qū)國家間的差異很明顯［1］。現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展日益進步，針對惡性腫瘤的治療手段越來越多，如放療、化療、免疫治療、靶向治療等，由于惡性腫瘤早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，絕大多數(shù)患者確診時已進展到中晚期，錯過了外科手術治療的最佳時機，化療仍是多數(shù)中晚期癌癥患者的首選治療手段?；熕幬锸羌毎拘运幬?，通過作用于腫瘤細胞生長繁殖的不同環(huán)節(jié)而殺滅癌細胞?；熕幬镞M入機體后廣泛分布于骨髓、肝臟、腎臟等組織器官，并主要由肝腎代謝和排出［2］，因此化療藥物在抑制癌癥的同時，也會導致正常細胞受到損害，表現(xiàn)出一系列化療毒副作用，如骨髓抑制、消化道反應、免疫功能下降、肝腎功能損傷等［3-5］，這些不良反應的發(fā)生會導致化療藥物劑量減量或者中斷治療，從而降低療效，導致腫瘤進展。在使用化療藥物的同時輔助中醫(yī)藥治療可減少化療毒副反應，促進患者體質恢復，減少腫瘤復發(fā)和轉移，提高治療效果，延長生存期?，F(xiàn)就近年中醫(yī)藥用于中晚期惡性腫瘤化療毒副反應的研究進展做一綜述。

1 骨髓抑制

化療藥物由于缺乏特異性，在殺滅腫瘤細胞的同時也會影響到骨髓造血細胞的增殖與分化，在外周血細胞凋亡后就會出現(xiàn)骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細胞、血小板、紅細胞、血紅蛋白不同程度的下降，白細胞下降出現(xiàn)最早，與白細胞代謝周期有關，嚴重時患者可出現(xiàn)感染、出血、貧血等臨床表現(xiàn)［6］。西醫(yī)主要采用注射重組人粒細胞集落刺激因子、白細胞介素-11、重組人血小板生成素、輸血等對癥治療，可有效促進、恢復骨髓的造血功能，這些藥物雖然治療療效確切、起效快，但是價格昂貴，長期使用會產生肌肉骨骼痛、發(fā)熱、毛細血管滲漏綜合征等不良反應，降低了患者的依從性，因此單純應用對緩解骨髓抑制的效果不理想?，F(xiàn)代研究顯示中醫(yī)藥對于化療后骨髓抑制療效顯著，具有療效好、不良反應少、作用時間長、價格低廉等優(yōu)勢。

中醫(yī)學多認為骨髓抑制屬于“血虛”“虛勞”等范疇，病機與脾腎兩臟密切相關，脾為后天之本，氣血生化之源，腎為先天之本，藏精生髓，髓居于骨中而化生為血液，化療藥物屬藥毒，易損傷脾、腎，導致其功能失調，氣血生化乏源，氣虛則無力推動血行、血行不暢，易致血瘀，先后天不能互相資助，再加毒瘀并存，久則氣血、陰陽、臟腑虧損更甚，治療在于益氣扶正、解毒化瘀。張群秀等［7］探討補腎生血法改善化療后骨髓抑制的機制，化療后小鼠骨髓抑制模型用環(huán)磷酰胺制備，陽性對照藥為重組人粒細胞集落刺激因子，補腎生血法用藥為左歸丸聯(lián)合當歸補血丸，觀察藥物干預對造血生長因子促紅細胞生成素（EPO）、粒-單細胞集落刺激因子（GM-CSF）、血小板生成素（TPO）mRNA表達的影響，GM-CSF、TPO、EPO等作為造血細胞增殖信號分子，可在一定組合基礎上促進骨髓造血過程，這主要通過刺激粒系、巨核系細胞增殖實現(xiàn)的。因此為有效地刺激骨髓造血，改善化療后骨髓抑制，可適當?shù)卮龠M造血因子的分泌。此研究實驗結果顯示，補腎生血法可刺激骨髓造血因子的基因表達，改善骨髓抑制。李敏等［8］將52例轉移性結直腸癌患者按照隨機數(shù)字表法分為2組，對照組采用常規(guī)標準化療方案（mFolfox6方案）進行化療，治療組在化療的基礎上加服由炒補骨脂、防風、制吳茱萸、黨參、茯苓、炒白術等組成的健脾補腎中藥治療。研究表明，健脾補腎中藥聯(lián)合mFolfox6方案治療結直腸癌療效滿意，能夠有效預防血小板減少。薛金洲［9］應用生血方穴位貼敷聯(lián)合化療治療脾腎兩虛型晚期胃癌34例，并與利可君片聯(lián)合化療治療34例晚期胃癌對照，生血方藥物組成：生黃芪、當歸、炒白術、茯苓、山藥、雞血藤、黃精等。選取穴位：雙脾俞、雙腎俞、雙足三里，治療組治療后WBC、Hb及PLT分級均低于對照組，生血方穴位貼敷聯(lián)合化療可減少化療患者骨髓抑制發(fā)生率，改善血細胞分級，提高患者KPS評分。徐化璞［10］臨床觀察發(fā)現(xiàn)，較行常規(guī)西醫(yī)治療的對照組，加施中醫(yī)藥治療的研究組治療后的白細胞、血紅蛋白與血小板水平明顯更高，提示中醫(yī)藥治療可有效改善惡性腫瘤患者放化療后的骨髓抑制情況，幫助患者順利度過放、化療期。喬麗莉［11］研究乳腺癌術后化療期患者時，給予扶正解毒飲后骨髓抑制出現(xiàn)時間晚，WBC、BPC、Hb水平均高于對照組，化療后感染率和出血率均下降。

2 消化道反應

消化道反應是化療最常見毒副反應，發(fā)生率達77.5%～97.4%［12］。常見的消化道反應有惡心嘔吐、腹脹、腹瀉、食欲不振、便秘等。消化道不良反應會加劇患者對治療的恐懼，影響患者的生活質量，而嚴重的嘔吐、腹瀉，還會導致水、電解質失衡、心腎功能不全，增加感染機會，甚至出現(xiàn)化療相關性敗血癥，危及生命。臨床上，由于消化道不良反應而減少藥物劑量或是停止治療的情況并不少見，嚴重影響了治療效果。相關研究表明，消化道反應的發(fā)生機制與藥物刺激第四腦室基底部化學受體觸發(fā)區(qū)（CTZ）、刺激胃腸道釋放神經(jīng)遞質5-HT3、損傷胃腸黏膜等因素有關。西醫(yī)對于惡性腫瘤化療后消化道反應的治療藥物較多，如5-HT3受體拮抗劑、糖皮質激素、吩噻嗪類等藥物，但可引起便秘、錐體外系反應、轉氨酶升高、心臟毒性等不良反應。

中醫(yī)藥治療從中醫(yī)的整體觀念出發(fā)，調節(jié)全身臟腑氣血，不僅可改善化療導致的消化道反應，還可增強化療效果，提高患者免疫功能和生活質量?，F(xiàn)代研究表明，惡性腫瘤的基本病機是本虛標實、虛實夾雜，本虛多為脾腎虛，標實多為濕、毒、瘀，李中梓在《醫(yī)宗必讀》中指出“積之成者，正氣不足，而后邪氣居之”?；熕幬锒嗑?，易傷及脾胃，脾胃運化功能失調、氣機升降失司，表現(xiàn)為乏力、惡心嘔吐、納差、腹瀉、濕濁內蘊等，脾腎虧虛更甚，導致正益虛、邪更盛。因此臨床上應根據(jù)患者的個體情況進行辨證施治，常常施以健脾益氣法治療化療后消化道反應［13］。徐冉等［14］的Meta分析結果表明，在使用含順鉑化療方案的同時配合健脾益氣類中藥，可降低惡心嘔吐、食欲不振、排便異常的發(fā)生率，提高生活質量和腫瘤控制率，對化療有一定減毒增效的作用。唐建清等［15］用香砂六君子湯加減配合化療，發(fā)現(xiàn)化療加香砂六君子湯組食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉發(fā)生率均較單純化療組明顯降低。郭瑞華等［16］應用半夏瀉心湯加減聯(lián)合化療，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯能顯著改善惡性腫瘤患者化療后的消化道反應。朱艷華等［17］觀察溫針灸對胃癌化療患者消化道反應的影響，對照組予地塞米松磷酸鈉注射液、鹽酸昂丹司瓊注射液與鹽酸甲氧氯普胺注射液進行治療，溫針灸治療組的患者惡心、呃逆相關的癥狀評分更低。王曉艷等［18］臨床觀察發(fā)現(xiàn)，對化療后癌癥患者使用穴位敷貼治療，可有效控制嘔吐、惡心等癥狀，顯著降低嘔吐、惡心發(fā)作頻率。

3 免疫功能下降

機體的免疫功能狀態(tài)可通過淋巴細胞亞群來判斷，淋巴細胞有很多種，依據(jù)其功能和表型劃分為T、B淋巴細胞和NK細胞3個亞群。其中的T淋巴細胞和細胞免疫功能存在密切關系，在抗腫瘤免疫中占據(jù)主導地位，可具體劃分為CD4+T細胞（CD3+CD4+）和CD8+T細胞兩個亞群，CD3+反映全部T細胞狀態(tài)，CD4+為輔助性T細胞，協(xié)助體液免疫和細胞免疫，CD8+抑制/殺傷T細胞。B淋巴細胞發(fā)揮體液免疫的功能，NK細胞在外周血中的比例高，在抗感染、抗腫瘤方面發(fā)揮重要作用，也可促進機體的免疫應答?；熕幬镌跉┘毎耐瑫r，也會對淋巴細胞亞群產生一定的殺傷作用，嚴重影響患者的免疫功能及生活質量，導致治療耐受性下降，增加復發(fā)、轉移風險。王勇［19］在研究過程中選擇50例晚期惡性腫瘤患者（肝癌、胃癌、腸癌）為對象，檢測了他們的淋巴細胞亞群水平，結果表明化療兩個周期后，絕大部分患者的CD3+、CD4+表達量都大幅度降低，CD8+含量則有一定幅度提高，由此可判斷出化療會影響到此類患者的免疫功能，降低了機體對癌細胞的殺傷。

正氣對應于機體抵抗病邪的能力，其和西醫(yī)中的人體自身免疫功能類似。惡性腫瘤的發(fā)病過程中正氣與邪氣的交互性起著重要影響，“正氣存內，邪不可干?！敝嗅t(yī)理論認為正氣充足，則臟腑氣血功能健旺，能有效抵御外邪侵襲，防止疾病發(fā)生。若正氣虛弱，不能抵御邪氣，則容易發(fā)病。另一方面，癌毒和藥毒同時攻伐機體，更易耗傷臟腑氣血，此時，腫瘤在體內難以控制，容易發(fā)生惡化、擴散和轉移。臨床和實驗研究已證實，扶正補虛能提高癌癥患者免疫功能、預防腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。張靜等［20］運用扶正生髓湯聯(lián)合化療對44例卵巢癌患者進行治療，發(fā)現(xiàn)扶正生髓湯聯(lián)合化療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平更高，而CD8+水平低于對照組，結果差異很明顯（P＜0.05），和治療前相比，治療后兩組的IgA、IgG指標都有所改善，提示扶正生髓湯能夠改善患者免疫功能。李育英等［21］用參芪扶正湯聯(lián)合化療治療中晚期宮頸癌的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高，且治療后觀察組高于對照組。可見參芪扶正湯能保護免疫功能，幫助機體發(fā)揮抗腫瘤功能，有利于患者良好預后。熊慧生［22］自擬中藥方（黃芪、熟地黃、人參、當歸、補骨脂等）聯(lián)合化療治療乳腺癌患者，得出了同樣的結論，治療后觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組（P＜0.05），明顯提高T淋巴細胞亞群水平。于濱等［23］研究結果表明加味香砂六君子湯也可以提高患者免疫功能。

4 肝功能損傷

惡性腫瘤的化學治療中，化療藥物大部分經(jīng)肝臟代謝，因此常常會導致藥物性肝損傷（DILI）的發(fā)生。據(jù)相關文獻報道，目前抗腫瘤藥物引起的藥物性肝損傷占全部DILI的1/5～1/4，已成為影響化療療效的重要因素之一。DILI含義為用藥治療期間，藥物本身或其代謝產物使得患者的耐受性降低而損傷患者的肝臟功能。主要表現(xiàn)為急慢性肝病，輕者停藥后會自行好轉，嚴重情況下需要進行治療、搶救。DILI發(fā)病機制復雜，往往是多種因素共同作用的結果，迄今尚未完全闡明［24］。有關研究表明可能與免疫反應［25］、線粒體功能損傷、藥物代謝、異常信號轉導通路的激活和細胞死亡機制、遺傳和環(huán)境等多個方面有關［26］。發(fā)生DILI后一般會第一時間停止給藥，西醫(yī)治療DILI主要為保肝治療，保肝藥物可分為抗炎類、解毒類、利膽類、修復和保護肝細胞膜、抗氧化類，如異甘草酸鎂注射液、還原性谷胱甘肽、葡醛內酯、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿等藥物，一般連用≤3種藥物，但是由于保肝藥物本身具有肝毒性，會對肝臟功能造成一定的損傷，且在臨床應用保肝藥物時藥物種類的選擇缺乏針對性，造成化療的中斷、患者病情加重。

通過分析有關的實驗研究和臨床觀察可發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥減少化療肝損害有其獨特的優(yōu)勢。根據(jù)DILI的臨床表現(xiàn)可將其歸于中醫(yī)“脅痛、黃疸、鼓脹”等范疇。中醫(yī)內科學認為，藥毒、酒毒及外感疫毒是肝臟功能受損的主要致病因素。張瑾［27］用順鉑制作小鼠肝損傷模型，將100只小鼠隨機分為正常對照組、模型組和舒肝寧注射液高、中、低劑量組各20只，實驗發(fā)現(xiàn)與正常對照組比較，模型組小鼠血清中GOT升高，ALB、球蛋白含量增加，A/G值升高（P＜0.01），肝組織中多見肝索界限不清、肝細胞濁腫、胞漿疏松化，肝細胞明顯嗜酸性病變。與模型組比較，舒肝寧注射液低、高劑量組小鼠血清中ALB含量減少、球蛋白含量增加、A/G值升高，且舒肝寧注射液高劑量組小鼠血清中GOT活性降低（P＜0.05或P＜0.01），肝組織病理形態(tài)改善，為其在順鉑所致肝臟毒副作用的臨床防治中的應用提供了實驗依據(jù)。芍藥甘草湯中富含的白芍總苷、甘草酸、甘草酸等成分具有保肝降酶、解毒抗炎、抗肝纖維化等作用，可顯著改善肝細胞變性和壞死［28］。劉云霞等［29］對骨肉瘤患者用HD-MTX方案聯(lián)合清化護肝湯進行治療，結果表明，中藥聯(lián)合化療治療肝損傷的恢復時間明顯縮短，且可減輕HD-MTX化療后的消化道反應，生活質量也有一定程度提高。陳婧等［30］觀察自擬護肝方（黨參、白術、茯苓、當歸等）對大劑量氨甲蝶呤化療后肝損害患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)ALT復常天數(shù)、KPS評分、化療后的不良反應發(fā)生率等方面，中藥加化療組要明顯優(yōu)于單純化療組。

5 腎功能損傷

腎功能損傷是惡性腫瘤患者化療后臨床常見副反應之一，如不加以干預，在病情進展過程中最終會發(fā)展為不可逆性損傷，嚴重者可導致腎功能衰竭、尿毒癥、死亡?，F(xiàn)代醫(yī)學研究認為，化療引起的腎功能損傷發(fā)生機制可能有以下幾方面：1）藥物或其代謝產物在腎內產生結晶，而導致梗阻性腎?。?）損傷腎小管上皮細胞，引起急性腎小管壞死；3）特殊體質對藥物的超敏感性，在一定反應基礎上引發(fā)急性間質性腎炎；4）影響到血流狀況，而導致缺血性腎損害；5）高滲對比劑等造成滲透性腎病［31］。臨床上常見引起腎功能損傷的藥物有順鉑、氨甲蝶呤、異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、普卡霉素、達卡巴嗪等，腎臟毒性是限制這些藥物在臨床大量使用的主要原因。臨床上使用此類藥物時通常采用水化、利尿、堿化尿液等措施以預防腎損害的發(fā)生，如發(fā)生重度尿毒癥者需透析治療。

化療引起的腎毒性可歸屬于中醫(yī)“腎虛”范疇［32］。腎脾為先后天之本，二者相互資生，并在水液代謝方面相互協(xié)同。病理情況下，脾腎病變常常相互影響，腎虛損及于脾，脾虛則氣血生化功能受損，這樣會導致先天失養(yǎng)，腎臟進一步虛衰。在沒有合理應對情況下會使脾腎二臟俱虛；脾腎的運化功能受損而導致濕濁之邪壅滯于內，長時間淤積后會轉化為熱毒，而耗氣傷陰，引發(fā)各種病變。臨床上可見腰膝酸軟、水腫、食少腹脹、倦怠乏力、畏寒肢冷、尿少、下利清谷、舌淡有齒痕，脈細或沉或弦等證候。在臨床治療領域，考慮到這些因素影響，一般基于扶正祛邪原則進行治療，基本上可取得明顯的效果。連燕娜等［33］在研究過程中通過益氣補腎方（主要包括人參、茯苓、何首烏等），用順鉑建立大鼠腎功能損傷模型，檢測治療前后大鼠腎臟系數(shù)、血清尿素氮和肌酐濃度變化，結果發(fā)現(xiàn)，益氣補腎方藥可有效減輕順鉑引起的腎損傷。吳堅等［34］對健脾養(yǎng)正消癥方中藥物進行了動物研究，對所得結果進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，中藥方可能通過激活PI3K/AKT通路，降低腎細胞凋亡而保護腎臟，緩解了腎損傷。林洪等［35］在《腫瘤姑息治療中成藥使用專家共識》中提出：百令膠囊、參芪片相關的中藥都可以通過補益的方法起到保護作用，同時可降低藥物治療引發(fā)的腎損害。而尿毒清顆粒相關的藥物則可有效的活血化瘀，可起到一定利濕降濁作用，在此基礎上對腎臟進行保護。

6 討論與展望

隨著惡性腫瘤發(fā)病率、死亡率的逐年升高，化療應用日益廣泛，但其不良反應的發(fā)生常常限制了臨床療效，腫瘤易于轉移，導致患者生存期縮短、生活質量下降。中醫(yī)藥治療從整體觀念出發(fā)，辨證施藥，在治療過程中不僅具有增效減毒的作用，更提高了化療患者的依從性，以及化療的完成度，緩解了臨床癥狀。但是目前仍有很多不足：2）中醫(yī)療效判定標準不明確；2）臨床研究試驗樣本量較少，有時試驗設計不嚴謹，結論可靠性值得進一步檢驗；3）中醫(yī)藥的基礎實驗模型一般參照西醫(yī)，淡化了對中醫(yī)藥的理論探討，作用機制研究不夠深入。因此，應該在以下幾方面注意：1）制定中醫(yī)療效判定標準；2）以中醫(yī)基礎理論為標，開展大樣本、高質量、多中心的隨機、雙盲對照研究，客觀、準確地評價藥物療效；3）加大對中醫(yī)藥具體作用機制的研究，為中醫(yī)藥廣泛應用提供依據(jù)。