趙鈺瑋

(安徽省兒童醫(yī)院新生兒科，安徽 合肥 230000)

利鈉肽家族主要包括心房利鈉肽(atria natriuretic peptide，ANP)、腦利鈉肽(B type natriuretic peptide，BNP)、C型利鈉肽(C type natriuretic peptide，CNP)、D型利鈉肽(Dendroaspis natriuretic peptide，DNP)和尿利鈉肽(uronatriuretic peptide，UNP)等。不同類型利鈉肽具有類似的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，但是氨基端和羧基端氨基酸的組成以及尾鏈長短各不相同，因此具有不同的生理作用。BNP主要由心室的心肌細(xì)胞分泌，廣泛存在于腦、脊髓以及心肺組織中，具有減少血管容量和心室負(fù)荷的作用。氨基末端腦鈉肽原(N-terminal-proBNP，NT-proBNP)是無活性的BNP產(chǎn)物，血漿濃度高且穩(wěn)定性好，其在臨床檢測應(yīng)用中的優(yōu)勢逐漸凸顯，目前發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平和新生兒多種疾病如心力衰竭、動脈導(dǎo)管未閉、呼吸窘迫綜合征、慢性肺部病變等具有相關(guān)性，是協(xié)助診斷和評估新生兒期疾病的重要生物學(xué)指標(biāo)。本文將對近年來NT-proBNP在新生兒疾病中的相關(guān)研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NT-proBNP在新生兒心血管疾病中的研究

近年來NT-proBNP作為心血管疾病的生物學(xué)標(biāo)志物越來越受到重視，在成人心臟疾病中NT-proBNP和急性冠脈綜合征、心源性休克等關(guān)系密切，NT-proBNP在新生兒心血管疾病中的早期預(yù)測優(yōu)勢也逐漸凸顯。研究表明，NT-proBNP水平與心臟功能分級呈正相關(guān)趨勢，較準(zhǔn)確反映左心室功能的變化，與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)趨勢，NT-proBNP水平明顯升高與心力衰竭的發(fā)生率密切相關(guān)，因此NT-proBNP在新生兒心力衰竭、先天性心臟病如動脈導(dǎo)管未閉合的診斷與評估中具有重要意義。

NT-proBNP因其在體內(nèi)的高穩(wěn)定性和高濃度被廣泛應(yīng)用于成人心力衰竭時，當(dāng)NT-proBNP>900ng/L時心力衰竭的診斷準(zhǔn)確率達(dá)到90%以上。新生兒發(fā)生心力衰竭時臨床表現(xiàn)無特異性，容易和呼吸系統(tǒng)疾病相混淆，超聲心動圖僅僅提示心臟結(jié)構(gòu)和心室功能，因此新生兒心力衰竭診斷困難。李茜等研究發(fā)現(xiàn)新生兒心力衰竭發(fā)生時NT-proBNP水平明顯高于正常新生兒，在進(jìn)行治療后NT-proBNP水平明顯下降，提示NT-proBNP水平與新生兒心力衰竭程度呈正相關(guān)，可能與心臟容量和壓力超負(fù)荷時心臟保護(hù)代償功能有關(guān)。國內(nèi)陸桂寧提出嬰幼兒心力衰竭時若NT-proBNP含量在300～400 ng/L時，其陰性預(yù)測率為90%，當(dāng)NT-proBNP含量在500 ng/L時，其診斷心力衰竭的特異性和敏感性均較高，因此NT-proBNP檢測對嬰幼兒心力衰竭有重要的診斷價值，和成人的診斷截斷點不同，目前推薦NT-proBNP >450ng/L作為嬰幼兒心力衰竭的確診指標(biāo)。另外NT-proBNP對于新生兒窒息后心力衰竭的評估同樣具有重要指導(dǎo)意義。李紅麗等學(xué)者測定窒息后新生兒發(fā)生心力衰竭組的血漿NT-proBNP、肌鈣蛋白I、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同功酶水平明顯高于無心力衰竭組，其中NT-proBNP是新生兒窒息后發(fā)生心力衰竭的獨立危險因素，當(dāng)截斷值為13 181pg/mL時，診斷心力衰竭的靈敏度為90.20%，特異性為100%。

動脈導(dǎo)管未閉是新生兒常見的先天性心臟病之一，國外文獻(xiàn)報道動脈導(dǎo)管未閉患兒的NT-proBNP水平在生后3天內(nèi)即顯著升高[1]。國內(nèi)盧凱珊等學(xué)者以胎齡≤32周、48h內(nèi)超聲心動圖確定存在動脈導(dǎo)管未閉的早產(chǎn)兒為研究對象，收集其生后3天及5 天血清NT-proBNP后發(fā)現(xiàn)血清NT-proBNP水平明顯升高，且與患兒動脈導(dǎo)管管徑、左房內(nèi)徑與主動脈根部內(nèi)徑比值呈正相關(guān)關(guān)系，表明體內(nèi)NT-proBNP水平越高，動脈導(dǎo)管未閉患病率則越高，另外還發(fā)現(xiàn)生后3天血清NT-proBNP水平高于27 035pg/mL時預(yù)測動脈導(dǎo)管未閉的敏感度為92.3%，特異度為94.6%，生后5天血清 NT-proBNP水平高于6 411pg/mL時預(yù)測動脈導(dǎo)管未閉的敏感度為92.3%，特異度為92.9%。國外學(xué)者同樣發(fā)現(xiàn)患動脈導(dǎo)管未閉極低出生體重兒生后7天NT-proBNP水平明顯升高，且超聲心動圖各項參數(shù)和生后7天、14天和21天的NT-proBNP水平均具有相關(guān)性，提示NT-proBNP是早期預(yù)測動脈導(dǎo)管未閉的敏感生物學(xué)指標(biāo)[2]。另外NT-proBNP也可以幫助預(yù)測早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉的干預(yù)時機(jī)，及時使用吲哚美辛促進(jìn)PDA的自發(fā)性閉合，國外研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用內(nèi)皮素-1和NT-proBNP可以協(xié)助判斷早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉的準(zhǔn)確干預(yù)時機(jī)[3]。NT-proBNP還可以作為新生兒動脈導(dǎo)管未閉時檢測藥物療效的指標(biāo)，有研究提示患有動脈導(dǎo)管未閉的新生兒在使用口服布洛芬治療3天和7天后閉合率明顯升高，而NT-proBNP水平均明顯降低，提示在進(jìn)行治療后NT-proBNP水平明顯降低后可考慮予以藥物停用或減量，避免藥物過度使用[4]。近年來除檢測血清NT-proBNP外，尿液NT-proBNP檢測作為新型且無創(chuàng)的實驗室方法，對于動脈導(dǎo)管未閉的診斷和評估具有同樣的指導(dǎo)意義。Khan等[5]檢測64名極低出生體重兒的尿液NT-proBNP水平發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)動脈導(dǎo)管未閉的患兒NT-proBNP較正常新生兒明顯升高，且動脈導(dǎo)管直徑越大，患兒尿液NT-proBNP水平越高，經(jīng)過治療動脈導(dǎo)管閉合后尿液NT-proBNP水平與肌酐的比值明顯降低。Czernik等[6]收集胎齡30周內(nèi)的極低出生體重兒的尿液NT-proBNP，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒生后第14天尿液NT-proBNP對動脈導(dǎo)管未閉患兒的藥物治療同樣具有預(yù)測價值。

2 NT-proBNP在新生兒呼吸系統(tǒng)疾病中的研究

呼吸困難是新生兒常見的肺部癥狀，可見于早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征、新生兒濕肺等，BNP具有排鈉利尿、擴(kuò)張血管的作用，同時能夠抑制交感神經(jīng)興奮以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，調(diào)節(jié)體液變化和細(xì)胞滲透壓，NT-proBNP是無活性的BNP產(chǎn)物，可能參與肺部液體吸收過程。Markovic-Sovtic等[7]選取62名生后出現(xiàn)呼吸窘迫的足月兒檢測NT-proBNP水平，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平越高，呼吸窘迫也越嚴(yán)重，提示NT-proBNP水平與肺血流動力學(xué)功能變化相關(guān)，但此研究中NT-proBNP水平在患先天性心臟病組和單純肺部疾病組未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異，因此并未證實NT-proBNP是區(qū)別心源性和肺源性呼吸困難的獨立生物學(xué)指標(biāo)。另外國內(nèi)學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP也能夠幫助判斷早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征患兒進(jìn)行機(jī)械通氣的治療效果，為盡早拔除氣管插管，早期撤除呼吸機(jī)提供依據(jù)，避免過度有創(chuàng)治療[8]。在新生兒濕肺疾病中檢測患兒血漿NT-proBNP，發(fā)現(xiàn)其水平較健康新生兒也明顯升高，且生后24小時NT-proBNP水平同樣與呼吸窘迫持續(xù)時間存在相關(guān)性，當(dāng)NT-proBNP含量高于6 575pg/mL時，預(yù)測需要進(jìn)行機(jī)械通氣治療的敏感度為85%，特異性為64%。但Kara等[9]檢測43名新生兒濕肺患兒血漿NT-proBNP水平發(fā)現(xiàn)其水平較健康新生兒并無顯著性差異，考慮可能和納入患兒疾病治療過程中使用利尿劑協(xié)助肺部液體吸收有一定關(guān)系。

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓是由于出生后發(fā)生各種病理性因素，導(dǎo)致肺血管壓力持續(xù)升高，不能正常過渡到新生兒循環(huán)，當(dāng)其壓力值高于體循環(huán)壓力時，將引起大量未氧合血經(jīng)動脈導(dǎo)管右向左分流，從而引起低氧血癥，即使吸入高濃度氧氣也不能緩解新生兒紫紺。超聲心動圖診斷該疾病的重要檢查方法，能夠提供肺動脈壓力的定量數(shù)據(jù)。目前通過監(jiān)測BNP和NT-proBNP水平協(xié)助評估肺動脈壓力也逐漸被推薦應(yīng)用于臨床中。在成人肺動脈高壓疾病的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)NT-proBNP可以用于協(xié)助評估肺動脈壓力的輕重程度，并且提示NT-proBNP水平越高，肺動脈高壓患者的死亡率越高。Cuna等[10]監(jiān)測66名患有肺動脈高壓相關(guān)的支氣管肺發(fā)育不良極低出生體重兒的BNP水平，發(fā)現(xiàn)存活者體內(nèi)的BNP水平明顯高于死亡者，當(dāng)BNP水平高于220pg/mL時對于肺動脈高壓相關(guān)的支氣管肺發(fā)育不良極低出生體重兒的死亡率達(dá)到90%的敏感性和65%的特異性。Montgomery等[11]監(jiān)測支氣管肺發(fā)育不良極低出生體重兒后同樣發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓組的NT-proBNP水平明顯升高。但國外也有學(xué)者報道監(jiān)測32周早產(chǎn)兒的血漿BNP和NT-proBNP水平與同時間段內(nèi)的超聲心動圖比較，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)兩者水平和心臟左室收縮壓均沒有相關(guān)性，提示血漿BNP和NT-proBNP水平不一定能準(zhǔn)確反映肺動脈壓力程度[12]。

支氣管肺發(fā)育不良是早產(chǎn)兒慢性肺部病變，常因不能脫離氧氣而嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量。Joseph等[13]發(fā)現(xiàn)支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒的血漿NT-proBNP水平高于健康早產(chǎn)兒，且與呼吸困難的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，在支氣管肺發(fā)育不良患兒治療好轉(zhuǎn)后NT-proBNP則明顯下降。Montaner等[14]檢測胎齡32周內(nèi)或體重1 500g內(nèi)的早產(chǎn)兒生后48到72小時內(nèi)的NT-proBNP水平，發(fā)現(xiàn)當(dāng)NT-proBNP水平高于17 800pg/mL時發(fā)生支氣管發(fā)育不良的風(fēng)險高3.95倍。Sellmer等[15]同樣證實NT-proBNP水平和支氣管發(fā)育不良的發(fā)生有顯著相關(guān)性，胎齡32周內(nèi)的患兒如生后3天NT-proBNP水平明顯升高，則發(fā)生BPD或死亡的風(fēng)險高1.7倍。

目前國內(nèi)外研究均提示NT-proBNP水平檢測對于新生兒急慢呼吸障礙性疾病有一定診斷和評估價值，但相關(guān)研究仍較少，且部分呼吸系統(tǒng)疾病合并動脈導(dǎo)管未閉合、肺動脈高壓等影響血流動力學(xué)變化的心血管疾病，有可能對NT-proBNP水平產(chǎn)生一定影響，因此NT-proBNP是否能作為新生兒呼吸障礙性疾病的早期診斷和療效評估判斷的獨立生物學(xué)指標(biāo)，仍需要更深一步的相關(guān)研究。

3 NT-proBNP在新生兒感染性疾病中的研究

新生兒敗血癥是新生兒期常見的感染性疾病，臨床表現(xiàn)無特異性，實驗室確診指標(biāo)血培養(yǎng)的檢查周期較長，對指導(dǎo)疾病診斷和治療的時效性差。動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)血漿BNP受到內(nèi)毒素影響后其水平明顯升高。Rudiger等[16]檢測敗血癥或感染性休克患者體內(nèi)的BNP和NT-proBNP變化，發(fā)現(xiàn)和心力衰竭患者一樣，兩者水平均明顯升高，提示BNP和NT-proBNP水平和炎癥感染均存在相關(guān)性。Varpula等[17]也發(fā)現(xiàn)重癥感染患者體內(nèi)NT-proBNP水平升高，且因重癥感染死亡者體內(nèi)NT-proBNP水平比存活者顯著升高，并保持高水平持續(xù)至入院后72小時，提示 NT-proBNP可以作為預(yù)測嚴(yán)重感染患者成活率的有效生物學(xué)指標(biāo)。在患敗血癥的兒童中檢測NT-proBNP后發(fā)現(xiàn)和患感染性疾病的成人患者一樣其水平明顯升高，兒童敗血癥者體內(nèi)血漿NT-proBNP水平明顯高于健康兒童，但低于敗血癥合并心力衰竭的患兒的NT-proBNP水平[18]。因此NT-proBNP在兒童敗血癥的診斷和療效評估中同樣有重要指導(dǎo)意義，但目前生兒期的相關(guān)報道仍較少，尚需更多研究進(jìn)一步證實NT-proBNP在新生兒敗血癥中的臨床價值。

4 NT-proBNP在新生兒神經(jīng)發(fā)育中的研究

避免新生兒神經(jīng)發(fā)育后遺癥的發(fā)生是新生兒醫(yī)師努力的方向，多年來國內(nèi)外學(xué)者一直積極尋找合適且準(zhǔn)確的早期預(yù)測新生兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的生物學(xué)指標(biāo)。El-Khuffash等[19]檢測胎齡32周內(nèi)極低出生體重兒體內(nèi)肌鈣蛋白和NT-proBNP水平，并隨訪至2歲行貝利智力測試評估患兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局，發(fā)現(xiàn)發(fā)生重度智力低下或死亡患兒體內(nèi)肌鈣蛋白和NT-proBNP水平均明顯高于智力正?；蛑橇p中度低下的患兒，提示NT-proBNP和神經(jīng)發(fā)育異常的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，對于預(yù)測早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育有一定指導(dǎo)意義。德國學(xué)者Bührer等[20]選取967名胎齡30周內(nèi)的早產(chǎn)兒進(jìn)行尿液NT-proBNP和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變之間的相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)患早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變且需要治療的早產(chǎn)兒生后14天和28天尿液NT-proBNP水平明顯高于輕度早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的患兒，提示NT-proBNP和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜發(fā)育也存在相關(guān)性。但目前關(guān)于NT-proBNP在新生兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的相關(guān)研究尚少，NT-proBNP是否能作為新生兒神經(jīng)后遺癥的預(yù)測指標(biāo)仍需要進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，NT-proBNP對于新生兒心血管疾病，如心力衰竭和動脈導(dǎo)管未閉，以及新生兒呼吸系統(tǒng)疾病如早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征、新生兒濕肺和支氣管肺發(fā)育不良，明確能夠協(xié)助診斷、判斷疾病的嚴(yán)重程度以及評估治療效果。對于新生兒感染性疾病和遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育的評估有一定臨床指導(dǎo)價值，但仍需更多更深入的研究。NT-proBNP在體內(nèi)穩(wěn)定性好，濃度高，檢測方法操作簡單快捷，繼續(xù)探討NT-proBNP在新生兒危重癥疾病中的診療意義，將有助于提高新生兒危重癥疾病診療的時效性和準(zhǔn)確性。