陸華文 楊俊

年齡相關(guān)性黃斑變性是發(fā)達(dá)國家50 歲以上人群的主要致盲原因,在＞65 歲的人群中約1/4 與老年性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)有關(guān)［1-3］。在所有患者中約90%為干性型,但90%左右的嚴(yán)重視力喪失是由濕性型AMD 導(dǎo)致的［4］。隨著治療白內(nèi)障、角膜病等眼前段技術(shù)的發(fā)展,以及人口老齡化時代的到來,由AMD 所致的視力問題日益突出,也越來越引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。但對于癥狀相對較輕的干性型AMD 卻未得到足夠的重視,據(jù)報道,約20%的法定盲是由干性型AMD 引起的,且存在轉(zhuǎn)化為濕性型AMD的風(fēng)險,尤其是對于視力較差的患者,其轉(zhuǎn)化為濕性型AMD 的風(fēng)險更大［4］。所以在臨床工作中對于干性型AMD 應(yīng)積極進(jìn)行早期干預(yù),尤其是在現(xiàn)階段對于地圖狀萎縮(geographic atrophy,GA)期的患者尚缺乏有確切療效的治療方式、細(xì)胞移植技術(shù)尚未成熟的前提下,早期干預(yù)顯得尤為重要［4,5］。

1 病因及危險因素

現(xiàn)認(rèn)為干性型AMD 是由環(huán)境因素和遺傳因素共同引起的復(fù)雜眼疾病變,與年齡、吸煙、遺傳、慢性光損傷等均有一定關(guān)系,且女性發(fā)病率明顯高于男性,但確切病因尚不完全清楚［1,2］。

1.1 年齡與性別 美國干性型AMD 的平均發(fā)病率約為3.4%,在21～34 歲的人群中有干性AMD 型體征及癥狀的約占2.4%,而在＞65 歲的人群中發(fā)病率明顯升高,約為9.8%,不同年齡組差異明顯。在所有干性型AMD 患者中,女性所占比例約為男性的2.2 倍［6］。而在我國30～97 歲的人群中,干性型AMD 的發(fā)病率約為3.04%,平均年齡約59 歲。晚期AMD 包括GA 和濕性型AMD,發(fā)病率約為0.06%。在干性型AMD 患者中,女性所占比例約為59.1%,明顯高于男性。在臨床工作中,認(rèn)為我國干性型AMD 發(fā)病率可能高于此數(shù)據(jù)［7］。

1.2 吸煙 吸煙者中干性型AMD 的發(fā)病率升高明顯,且隨著吸煙史年限增加、攝入量的增加而出現(xiàn)升高的趨勢。在美國人吸煙史1～10 年的人群中,干性型AMD的發(fā)病風(fēng)險高于常人1.31 倍,吸煙史11～20 年的人群患病風(fēng)險是常人的1.67 倍［4］。而我國吸煙史＞11 年的人群中發(fā)病風(fēng)險是常人的2.86 倍［5］。鑒于吸煙人群中男性比例明顯高于女性,而在整體患病人群中女性所占比例更高,更凸顯了女性對于干性型AMD 的易患性［7］。

1.3 遺傳 補體因子H(CFH)是干性型AMD 與遺傳有關(guān)的強(qiáng)烈致病因素,CFH 基因型與AMD 的發(fā)病密切相關(guān),FH 及FHL1 基因Y420H 變異表現(xiàn)為變體型組氨酸替代絡(luò)氨酸,Y420H 可使AMD 發(fā)病風(fēng)險提高2～7 倍,并促進(jìn)玻璃膜疣和脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascular,CNV)的形成。其他可增加AMD 發(fā)病風(fēng)險的基因型包括ABCA4 基因型、COL8L1 基因型、CF1基因型、VEGFA 基因型、FRK/COL10A1 基因型、CFB基因型、C2 基因型、ARMS2/HTRA1 基因型、LIPC基因型、CETP 基因型、APOE 基因型、C3 基因型、TIMP3 基因型、TNFRSF10A 基因型［6,8］。

1.4 慢性光損傷 皮膚非常白的人群中,GA 的患病率明顯增加,而且皮膚敏感度高、更容易被曬傷、曬黑的人群更易患晚期AMD,包括GA 和濕性型AMD［7］。研究表明長期慢性光照會增加視網(wǎng)膜內(nèi)自由基的形成,自由基增加可損傷光感受器細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞,當(dāng)RPE 細(xì)胞消化光感受器細(xì)胞外節(jié)膜盤的能力下降時,未被消化的殘余體會干擾RPE 細(xì)胞的代謝,并和其他代謝廢物在RPE 基底部和Bruch 膜內(nèi)蓄積,導(dǎo)致AMD 的病理生理改變［9］。

1.5 代謝因素 我國研究表明未治療的高血壓與干性型AMD 的發(fā)病有確切關(guān)系。對治療的高血壓患者,無論其血壓值控制與否,其AMD 發(fā)病率的升高或降低均無統(tǒng)計學(xué)意義。此外,糖尿病、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、總膽固醇,對干性型AMD 的發(fā)病率也無明顯影響［5,10］。

2 流行病學(xué)調(diào)查

干性型AMD 的發(fā)病被認(rèn)為是與環(huán)境、遺傳等眾多因素有關(guān)的復(fù)雜結(jié)果。年齡是其最重要的影響因素。年齡＞50 歲患病率明顯增加,＞65 歲的人群中約1/4 與AMD 有關(guān)［11］。此外,吸煙人群的發(fā)病率要高于不吸煙人群,且發(fā)病率呈劑量依賴性的升高［6］。女性患者比例明顯高于男性。干性型AMD 在所有的AMD 患者中,約占90%,但約90%的嚴(yán)重視力喪失由濕性AMD 引起［9］。干性AMD 可能會發(fā)展、轉(zhuǎn)化為濕性AMD,尤其是視力較差的患者［最佳矯正視力(BCVA)≤75 個字母］,其轉(zhuǎn)化的概率比視力較好的患者(BCVA≥85 個字母)大20 倍［9］。在一些小樣本的研究中還發(fā)現(xiàn)新加坡人軟性玻璃膜疣出現(xiàn)的概率要比澳大利亞人更高(約23.9% VS 6.2%),干性型AMD 患者中,黃種人的損害輕于白種人,因其受損部位離黃斑中心凹更遠(yuǎn),而在中、美、日、西班牙、澳大利亞各國的研究中,其發(fā)病率差異并不大。黑人關(guān)于這方面的數(shù)據(jù)不多,所以,暫時認(rèn)為種族間干性型AMD 的發(fā)病率無明顯差異［12,13］。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 氧化應(yīng)激學(xué)說 流行病學(xué)調(diào)查認(rèn)為年齡與吸煙是干性AMD 發(fā)生的最主要危險因素,且抗氧化劑(維生素C、維生素E 及鋅)可延緩干性型AMD 視力的下降,地圖狀萎縮的進(jìn)展和新生血管形成［6,7］。氧化應(yīng)激失衡通常是指體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)的紊亂,視網(wǎng)膜內(nèi)自由基產(chǎn)生增多,RPE 細(xì)胞遭受氧化應(yīng)激損傷,且視網(wǎng)膜組織代謝旺盛,需氧較多,伴隨著年齡的增長,受到的光損害也不斷累積,這些損害因素使RPE 細(xì)胞本身的吞噬功能下降,基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性下降,導(dǎo)致RPE 細(xì)胞基底部、Bruch 膜片狀沉積形成,其成分主要為脂褐質(zhì)和細(xì)胞碎屑,脂褐質(zhì)的組成成分A2E可增加溶酶體pH,使其功能下降,加重氧化應(yīng)激,繼續(xù)發(fā)展則導(dǎo)致線狀沉積和玻璃膜疣的形成,在此過程中巨噬細(xì)胞聚集,若巨噬細(xì)胞未能清除沉積物,則病變繼續(xù)發(fā)展。此外,紅系衍生的核因子相關(guān)因子-2(Nrf2)可上調(diào),增加抗氧化、抗應(yīng)激蛋白的合成,是保護(hù)因素。慢性光損傷也是加重氧化應(yīng)激,加快AMD 進(jìn)展的危險因素［11,12,14］。

3.2 排泄障礙學(xué)說 隨著年齡的增加,脈絡(luò)膜微血管的密度孔徑也隨之下降,或者其他因素使得脈絡(luò)膜毛細(xì)血管循環(huán)發(fā)生障礙,外層視網(wǎng)膜血供下降,使RPE細(xì)胞功能下降,吞噬消化光感受器細(xì)胞外節(jié)膜盤的能力下降,視網(wǎng)膜的生物廢物排出受阻,嚴(yán)重者PRE 細(xì)胞因缺血缺氧而水腫［9,13］。

3.3 炎癥 隨著年齡的增長,氧化應(yīng)激、慢性光損傷的累積均可導(dǎo)致視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞及RPE 細(xì)胞受損,RPE 功能障礙導(dǎo)致了干性型AMD 的慢性炎癥過程和補體系統(tǒng)的激活［6,15］。氧化應(yīng)激的發(fā)生,玻璃膜疣的形成,可趨化白細(xì)胞聚集,Bruch 膜組織學(xué)分析也可發(fā)現(xiàn)各種炎癥細(xì)胞浸潤,且在RPE 細(xì)胞與Broch 膜局部微環(huán)境中腫瘤壞死因子(TNF-α),I 型干擾素(IFN-1),補體C3,補體C5,白細(xì)胞介素-6(IL-6)等因子升高。炎癥反應(yīng)的發(fā)生,補體調(diào)節(jié)系統(tǒng)的異常與氧化應(yīng)激之間有密切聯(lián)系［8,16］。

4 治療

干性型AMD 約占老年性黃斑變性的90%,目前由于對病因的研究尚不明確,此類病變過程中伴隨著視網(wǎng)膜外層與脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)的變性,RPE 細(xì)胞、光感受器細(xì)胞的消失,所以并沒有行之有效的治療方法。多數(shù)醫(yī)師給予患者抗氧化劑治療,抑制活性氧中間體(ROI)的產(chǎn)生,減少氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng),以期減緩干性型AMD 的進(jìn)展,常用的治療方案是維生素、葉黃素、礦物質(zhì)鋅［4,6］。此外,對于干性型AMD 的治療還有很多正在研究中或已在某些國家和地區(qū)的人群中獲得一定成功的新型治療理論及方法。

4.1 睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF) CNTF 是一種神經(jīng)元營養(yǎng)因子,可在視網(wǎng)膜變性性疾病中減緩、阻礙光感受器細(xì)胞的丟失［12］。但由于血-視網(wǎng)膜屏障的存在使得在循環(huán)中的藥物難以滲透,進(jìn)入眼內(nèi)發(fā)揮作用,在美國的一項關(guān)于CNTF 的研究中,為了克服這個問題采用了膠囊密封植入技術(shù),將CNTF 緩釋系統(tǒng)裝入膠囊后植入玻璃體中,固定于鞏膜上。使其可以持續(xù)釋放藥物。在GA 的患者中,高劑量的CNTF 可明顯延緩視力的下降,尤其是對于本身視功能較好的患者。在給藥12 個月后,BCVA≥20/63 的患者中,沒有出現(xiàn)視力下降＞15 個字母的情況,而在低劑量組、安慰劑組視力下降＞15 個字母的患者比例達(dá)到了44.4%,而且在此過程中視網(wǎng)膜厚度的增加與給藥劑量成正比［6,12,13］。

4.2 靜脈注射前列腺素E1(prostaglandin E1) 前列腺素E1在藥學(xué)中也稱作前列地爾(alprostadil),其治療干性型AMD 的主要機(jī)制是舒張周圍小動脈,促進(jìn)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜的血液循環(huán),除此之外還可抑制血小板聚集,具有抗氧化作用、抑制致炎細(xì)胞因子的釋放、抑制生長因子的產(chǎn)生和釋放等。來自澳大利亞的研究證明了其有效性,靜脈注射前列腺素E1 后的患者比安慰劑組的BCVA 明顯提高,在治療后的第3、6 個月分別比安慰劑組提高了0.94 行、1.51 行［12,15,17］。

4.3 藏紅花 研究表明,藏紅花具有神經(jīng)保護(hù)功能,可通過其抗氧化、抗炎的功能,降低視網(wǎng)膜應(yīng)激,對光感受器細(xì)胞,雙極細(xì)胞均有保護(hù)作用。通過口服藏紅花,劑量20 mg/d,3 個月后,患者的閃光視網(wǎng)膜電圖(FERG)振幅升高明顯,并在之后的觀察中保持穩(wěn)定［6,12,15］。

4.4 胚胎干細(xì)胞移植 對于出現(xiàn)GA 的干性型AMD,因其RPE 細(xì)胞與光感受器細(xì)胞萎縮面積較大。因而僅通過藥物治療很難取得較好的療效,胚胎干細(xì)胞移植可以重建RPE 細(xì)胞與光感受器細(xì)胞的神經(jīng)連接,恢復(fù)視網(wǎng)膜正常結(jié)構(gòu),胚胎干細(xì)胞移植須在黃斑中心凹未完全萎縮的情況下進(jìn)行,但因其技術(shù)新、難度大、對術(shù)后的并發(fā)癥缺乏認(rèn)識,所以此類案例并不多見。2012 年一篇來自Lancet 的報道,GA 患者在OCT 定位引導(dǎo)下,手術(shù)將胚胎干細(xì)胞注射到視網(wǎng)膜下,劑量為5×104個［人胚胎干細(xì)胞來源的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(hESC-RPE 細(xì)胞)］,術(shù)后給予他克莫司、嗎替麥考酚酯抗排斥反應(yīng)。患者在4 個月后平均視力從21 個字母上升28 個字母,并可見移植區(qū)色素沉著明顯增加,OCT 顯示單層的RPE 細(xì)胞已經(jīng)形成,鄰近區(qū)域RPE 萎縮的Bruch 膜上已有新的RPE 細(xì)胞覆蓋。而且胚胎干細(xì)胞移植也應(yīng)用到了黃斑萎縮性損害合并有視網(wǎng)膜黃色斑點沉著(stargardt 病)的患者中,視力也有所提高［18,19］。

4.5 造血干細(xì)胞移植 之前已有將健康小鼠的視桿細(xì)胞的前體細(xì)胞移植到夜盲鼠模型,并成功建立神經(jīng)連接的案例,盡管視桿細(xì)胞神經(jīng)連接與RPE 細(xì)胞融合的成功率很低,但對于挽救光感受器細(xì)胞受損的病人視力意義重大。人體自身胚胎干細(xì)胞移植可避免排斥反應(yīng)的副作用,并有成功地重建受損RPE 細(xì)胞的案例,但光感受器細(xì)胞的恢復(fù)仍然是亟待解決的難題,因其不僅要在指定位置存活,而且要有新的神經(jīng)連接形成［17,20］。

4.6 抗補體治療 CFH 是最強(qiáng)的致AMD 的遺傳因素,抗補體治療理論上可以減緩干性AMD 的病情發(fā)展,但在實際臨床研究中,抗補體治療效果并不好。因為CFH 可中和丙二醛(MDA),MDA 的升高可加重炎癥反應(yīng),所以CFH 濃度下降可導(dǎo)致MDA 升高而使炎癥反應(yīng)加重,所以在AMD 的患者中是否應(yīng)該進(jìn)行抗補體治療,如果需要,應(yīng)該在哪種類型的AMD,在AMD 的哪一階段進(jìn)行干預(yù)仍是需要繼續(xù)研究的難題［15,20］。

4.7 自噬 RPE 細(xì)胞的自噬可以清除胞漿蛋白和受損的細(xì)胞器,對細(xì)胞正常運轉(zhuǎn)意義重大,RPE 細(xì)胞自噬的靶點為絲氨酸/蘇氨酸激酶,雷帕霉素可調(diào)控哺乳動物的自噬的靶點,減緩RPE 細(xì)胞去分化和肥大的進(jìn)程,保護(hù)光感受器細(xì)胞,延緩干性AMD 的進(jìn)展,但除細(xì)胞自噬之外,雷帕霉素還調(diào)控細(xì)胞其他一些生理功能,如細(xì)胞發(fā)育、組織退化、組織修復(fù)、干細(xì)胞的活化和靜止、細(xì)胞死亡［9］。所以其脫靶效應(yīng)較多,副作用大,難以用于臨床治療。但對自噬的研究仍是干性AMD 治療的重要組成部分［17,20］。

AMD 是世界范圍內(nèi)造成老年人嚴(yán)重視力損害和殘疾的主要原因。雖然在過去的十年中,對新生血管型AMD 的治療取得了相當(dāng)大的進(jìn)展,但對于晚期干性AMD(地域性萎縮)仍沒有有效的治療方法。本文就干性AMD 的病理生理途徑研究進(jìn)展進(jìn)行了回顧性總結(jié)。增加對干性AMD 的復(fù)雜機(jī)制的了解,將有助于解決這個很大程度上未滿足的臨床需求。