朱曉煜,聶玲輝,謝 煒,伍志勇

(1.南方醫(yī)科大學(xué),廣東 廣州510515;2.廣東省第二人民醫(yī)院,廣東 廣州510317)

癲癇是多病因引起的大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致的一組慢性臨床綜合征,其特征不僅是反復(fù)的癲癇發(fā)作,還表現(xiàn)為長(zhǎng)期癲癇發(fā)作引起的神經(jīng)生物學(xué)、心理認(rèn)知和社會(huì)學(xué)后果[1]。流行病學(xué)研究表明,與非癲癇患者相比,癲癇患者的抑郁癥患病率由4%～9%增至20%～55%[2],而合并抑郁癥的癲癇患者自殺率較未患抑郁癥者顯著提升[3],癲癇與抑郁癥之間的關(guān)系提示,二者可能具有共同的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。近年來,臨床對(duì)癲癇發(fā)作的控制日益改善,但癲癇引起的一系列精神障礙狀態(tài)的治療仍是一大難題。中醫(yī)藥治療疾病的重要特點(diǎn)是整體觀念及辨證論治,對(duì)共病狀態(tài)的治療具有優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)認(rèn)為,癲癇和抑郁癥的病因病機(jī)與肝有密切的聯(lián)系,“從肝論治”指運(yùn)用柴胡疏肝類方劑,以疏肝解郁、補(bǔ)肝養(yǎng)血、鎮(zhèn)肝潛陽(yáng)為基本治療大法,在減少臨床癲癇患者發(fā)作次數(shù)的同時(shí),改善其伴有的情緒抑郁癥狀,充分發(fā)揮中醫(yī)藥的整體觀優(yōu)勢(shì)。因此,加強(qiáng)研究癲癇和抑郁癥共病的發(fā)生機(jī)制,研究應(yīng)用中醫(yī)藥防治癲癇與抑郁癥共病的療效及其機(jī)制具有重要意義。

1 癲癇與抑郁癥共病的相關(guān)因素

1.1 癲癇與抑郁癥共病的致病因素 一般來說,癲癇發(fā)作的頻率和程度,以及造成的心理和社會(huì)后果是引發(fā)抑郁癥的重要危險(xiǎn)因素。有研究顯示,抑郁癥也可增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn),在某些情況下,抑郁狀態(tài)是癲癇發(fā)作的病前癥狀,癲癇與抑郁癥共病的患者癲癇發(fā)作的頻率也比普通癲癇患者高3倍[4]。有關(guān)神經(jīng)生物學(xué)及解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者有多種神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生紊亂,如5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、谷氨酸(Gln)和氨基丁酸(GABA),海馬、杏仁核結(jié)構(gòu)萎縮也與抑郁癥的發(fā)作有關(guān)[5]。癲癇發(fā)作引起的神經(jīng)遞質(zhì)紊亂和腦部解剖結(jié)構(gòu)改變或?yàn)橐鹨钟舭Y的另一危險(xiǎn)因素。

1.2 藥物、手術(shù)影響 抑郁傾向的提高可能和部分抗癲癇藥物(AEDs)的不良反應(yīng)有關(guān),盡管一些AEDs有積極的精神治療作用,但其不良反應(yīng)也包括精神和軀體的疲勞、睡眠障礙、體質(zhì)量改變及記憶障礙等,這些不良反應(yīng)也與抑郁癥的癥狀相關(guān)。這些藥物包括加巴噴丁、卡馬西平、拉莫三嗪、拉考沙胺、普加巴林或丙戊酸鹽等,替加濱、苯巴比妥、維加巴林或托吡酯則可能與急性抑郁癥有關(guān)[6]。這些藥物通常具有很強(qiáng)的藥效,能夠控制一些難治性患者的癲癇發(fā)作。另外,癲癇的外科手術(shù)可引起患者的大腦結(jié)構(gòu)缺損,這種改變是術(shù)后發(fā)生情感及認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素;當(dāng)外科手術(shù)涉及顳葉,特別是中葉切除時(shí),術(shù)后發(fā)生抑郁癥狀更為普遍[7]。

2 癲癇與抑郁癥共病的機(jī)制

癲癇的發(fā)作可導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生,同時(shí)抑郁癥也被視為癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素[8]。癲癇和抑郁癥的雙向影響表明,癲癇和抑郁癥可能有共同的神經(jīng)生物學(xué)發(fā)病機(jī)制。癲癇與抑郁癥共病患者除有精神及心理的異常變化外,前額葉、海馬、基底節(jié)等腦部結(jié)構(gòu)也存在異常,重度抑郁癥患者在發(fā)作后可檢測(cè)到海馬結(jié)構(gòu)萎縮[9]。同時(shí),顳葉癲癇患者的額顳葉、海馬、杏仁核及額葉皮質(zhì)也存在不同程度的萎縮;癲癇與抑郁癥共病患者的大腦結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常的部位主要集中在邊緣系統(tǒng)的海馬和杏仁核,也涉及額葉、顳葉和與其聯(lián)系的皮層[10],其中海馬和杏仁核共同參與了情緒的產(chǎn)生、識(shí)別和調(diào)節(jié)。這些改變可能是癲癇與抑郁癥共病的解剖學(xué)基礎(chǔ)。下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)功能紊亂是癲癇和抑郁癥共同的潛在致病機(jī)制。HPA軸功能亢進(jìn)可導(dǎo)致高皮質(zhì)醇血癥,進(jìn)而促進(jìn)癲癇和抑郁癥的發(fā)生;5-HT系統(tǒng)是調(diào)控情緒行為的重要物質(zhì)基礎(chǔ),高皮質(zhì)醇血癥已被證實(shí)能減少5-HT的結(jié)合。突觸間隙的5-HT減少及與其相關(guān)受體親和力的改變,可以通過多種途徑導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[11]。有研究通過觀察顳葉癲癇患者的神經(jīng)影像發(fā)現(xiàn),5-HT受體結(jié)合力在海馬、杏仁核、扣帶回、腦島和中縫核明顯下降,且癲癇與抑郁癥共病患者的致癇灶中5-HT受體下降更加明顯[12]。炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)影響5-HT的代謝和傳遞,IL-β抑制色氨酸羥化酶(TPH),并激活吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)[13]。IDO的過度表達(dá)可使色氨酸過度分解,從而導(dǎo)致5-HT的生成原料減少,5-HT水平降低。除了代謝作用,IL-1β的慢性升高可誘導(dǎo)HPA軸亢進(jìn),從而影響5-HT[14]。研究發(fā)現(xiàn),顳葉癲癇患者IL-1β水平與漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分呈正相關(guān),說明較高的IL-1β水平可能與抑郁癥有關(guān)[15]。

3 篩查方式

合適的抑郁癥篩查方法對(duì)癲癇患者尤為重要,早期診斷并采取干預(yù)措施可減少癲癇與抑郁癥共病患者的自殺傾向。臨床診斷抑郁癥主要以臨床表現(xiàn)為主,但由于癲癇與抑郁癥共病患者癥狀不典型,傳統(tǒng)的精神障礙診斷量表不適用于此類患者的評(píng)估。癲癇抑郁量表(NDDI-E)是癲癇與抑郁癥共病的篩查量表,其特點(diǎn)是準(zhǔn)確性高,并有多種語(yǔ)言及版本,受眾面廣泛,且易于實(shí)現(xiàn),研究也證實(shí)了這種篩查工具的有效性[16]。

4 癲癇與抑郁癥共病的西醫(yī)治療

癲癇與抑郁癥共病的治療,需要全面評(píng)估治療的安全性和可行性,根據(jù)癲癇及抑郁癥發(fā)作的病因及程度等進(jìn)行個(gè)體化治療。藥物治療需考慮抗癲癇藥物與抗抑郁藥物的相互作用,存在藥物抵抗的患者可采取其他療法,如心理療法及神經(jīng)刺激療法。臨床普遍認(rèn)為,癲癇與抑郁癥共病患者的最佳藥物選擇為血清素再吸收抑制劑(SSRIs)及5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs),但由于藥物自身的特點(diǎn),部分藥物可能引發(fā)癲癇發(fā)作。另外臨床醫(yī)生需正確選擇AEDs,一些AEDs(如托吡酯、維加巴汀、左乙拉西坦、替加濱和唑尼沙胺)被證實(shí)會(huì)引發(fā)不良情緒反應(yīng),應(yīng)慎重選用[6]。同時(shí),如果應(yīng)用一些對(duì)情緒有積極作用的AEDs(如拉莫三嗪、卡馬西平、丙戊酸和奧卡西平)及具有抗焦慮作用的AEDs(如加巴噴丁、苯二氮類或普加巴林),在減輕這類藥物的劑量或改變用藥時(shí)需警惕因停藥而誘發(fā)的情緒障礙[17]。當(dāng)常規(guī)的精神病治療方法無法控制抑郁癥時(shí),也可選擇神經(jīng)刺激技術(shù)如電驚厥治療(ECT)、迷走神經(jīng)刺激(VNS)和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(r TMS)等[18]。認(rèn)知行為療法(CBT)也被證明是治療癲癇患者焦慮和抑郁發(fā)作的有效方法之一,適用于一些不能耐受抗抑郁藥物不良反應(yīng)或拒絕服用抗抑郁藥物的患者[19]。

5 癲癇與抑郁癥共病從肝論治的學(xué)術(shù)思想

5.1 癲癇與抑郁癥共病從肝論治的理論源流 癲癇屬于中醫(yī)“癇病”范疇,《素問·六元正紀(jì)大論》云:“木郁之發(fā),太虛?；?云物以擾,大風(fēng)乃至,屋發(fā)折木,木有變。故民病胃脘當(dāng)心而痛,上支兩脅,膈咽不通,食飲不下,甚則耳鳴眩轉(zhuǎn),目不識(shí)人,善暴僵仆?！毕忍旎蚝筇煲蛩鼐梢鹋K腑生理功能失調(diào),肝臟功能失調(diào)是導(dǎo)致臟腑生理功能異常的主要始動(dòng)因素,肝失疏泄,則臟腑氣機(jī)內(nèi)郁或逆亂,引動(dòng)肝風(fēng),風(fēng)夾痰上擾清竅而致癇病發(fā)作。長(zhǎng)期癲癇發(fā)作控制不佳可引起患者治療依從性差、對(duì)疾病的恥辱感增強(qiáng)及自殺傾向升高等,嚴(yán)重影響日常生活,從而導(dǎo)致焦慮、抑郁等一系列精神障礙性疾病。抑郁癥屬于中醫(yī)“郁證”范疇,《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有對(duì)“郁”的記載,并提出了五運(yùn)之氣太過或不及可導(dǎo)致金郁、木郁、水郁、火郁、土郁。肝可調(diào)節(jié)情志,若肝氣郁結(jié),失于疏泄,氣血運(yùn)行不暢,則臟腑失調(diào),乃至郁證。

5.2 肝的生理病理與癲癇、抑郁癥共病的關(guān)系 七情失調(diào)是癇病發(fā)生發(fā)展的重要病機(jī)之一。情志失調(diào),或受到突發(fā)的精神刺激,或邪侵肝脈,則病氣郁結(jié)于肝。肝主疏泄,調(diào)暢氣機(jī),肝的疏泄功能對(duì)全身氣機(jī)的升降出入起重要的疏通和調(diào)節(jié)作用,氣機(jī)暢則氣血調(diào),臟腑正常運(yùn)行。肝失疏泄,則氣機(jī)阻滯,氣血運(yùn)行失常,臟腑功能失調(diào);肝藏魂,肝氣郁結(jié)則魂不附體,出現(xiàn)神志功能失常,如失神、昏厥、無自主動(dòng)作等;肝開竅于目,肝氣暴郁,引發(fā)氣機(jī)逆亂,致目失所主,出現(xiàn)目精上翻或兩眼凝視之貌;肝氣郁結(jié)則易引動(dòng)肝風(fēng),夾痰上逆,出現(xiàn)口吐涎沫;肝在體合筋,其華在爪,筋脈不得榮養(yǎng)則四肢拘攣、抽搐頻發(fā);若氣血逆亂上沖,則大聲吼叫。

《醫(yī)碥·郁》述:“郁則不舒,皆肝木之病矣。”正常的情志活動(dòng)以氣血為物質(zhì)基礎(chǔ),同時(shí)依賴氣機(jī)的調(diào)暢,肝失條達(dá),疏泄功能失常,氣機(jī)不暢,肝氣郁結(jié),也是郁證形成的關(guān)鍵病機(jī)。因此,肝功能的異常與癲癇和抑郁癥發(fā)病密切相關(guān),肝氣郁結(jié)是兩者共有的病機(jī)之一,為“從肝論治”的重要治法奠定了基礎(chǔ)。

5.3 從肝論治癲癇與抑郁癥共病獨(dú)特療法 中醫(yī)認(rèn)為,人體是一個(gè)有機(jī)統(tǒng)一的整體,不同的疾病盡管表現(xiàn)不同,但可能有相同的辨證,以整體觀念和辨證論治原則治療癲癇與抑郁癥共病具有很大優(yōu)勢(shì)。同時(shí),辨證論治的實(shí)現(xiàn)方法之一是異病同治,癲癇和抑郁癥雖為兩種疾病,但共同的病機(jī)是肝氣郁結(jié),因此“從肝論治”是中醫(yī)藥治療癲癇與抑郁癥共病的關(guān)鍵?；诎d癇及抑郁癥共同的病因病機(jī),結(jié)合患者臨床特點(diǎn),從肝論治包括疏肝解郁、補(bǔ)肝養(yǎng)血、鎮(zhèn)肝潛陽(yáng)等基本治療大法。在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下,柴胡疏肝湯治療癲癇與抑郁癥共病取得了較好的臨床療效。

(1)疏肝理氣,化痰解郁 清·唐容川《血證論》云:“肝屬木,木氣沖和條達(dá)?！备蜗矖l達(dá)而惡抑郁,肝氣主升,為氣機(jī)之樞,調(diào)暢一身血液和津液的運(yùn)行,影響脾胃運(yùn)化、情志變化等,保障機(jī)體多種生理功能正常發(fā)揮。癲癇及抑郁癥經(jīng)久不愈,肝失疏泄,水液輸布失常,聚而成痰,留滯體內(nèi),引動(dòng)肝風(fēng),則癇證發(fā)作。疏肝解郁法一則理氣,可使全身氣機(jī)、津液通暢,無以生痰;二則化痰,使無以引動(dòng)肝風(fēng),二者結(jié)合,消除痰飲、通暢氣機(jī),標(biāo)本兼顧。

(2)補(bǔ)肝柔肝,養(yǎng)血活血 肝主藏血,血屬陰,《臨證指南醫(yī)案》云:“肝為風(fēng)木之臟,因有相火內(nèi)寄,體陰而用陽(yáng)。”肝血是疏泄的物質(zhì)基礎(chǔ),疏泄是藏血的功能表現(xiàn),一陰一陽(yáng),維系平和。肝失條達(dá),氣血不暢,一則瘀血積于肝臟,影響疏泄,二則血虛生風(fēng),引發(fā)癇證發(fā)作。故補(bǔ)肝柔肝,養(yǎng)血活血,使氣血調(diào)和,臟腑功能得以正常運(yùn)行。

(3)鎮(zhèn)肝潛陽(yáng),平息肝風(fēng) 肝為剛臟,喜條達(dá)而惡抑郁,在志為怒,其氣易逆易亢,在病理情況下,情志的異常與肝的功能失調(diào)互為因果。情志異常導(dǎo)致氣機(jī)逆亂,夾痰上逆,繼而閉塞清竅經(jīng)絡(luò),或肝氣暴郁,日久化熱生風(fēng),風(fēng)、火、痰蒙蔽清竅,元神失控,引發(fā)癇證,故需鎮(zhèn)肝潛陽(yáng)、平息肝風(fēng)以定驚安神。

(4)經(jīng)方合方治療 柴胡疏肝湯由柴胡、黃芩、法半夏、黨參、桂枝、白芍、大棗、生姜、甘草、當(dāng)歸、熟地黃、川芎、鉤藤、龍骨、牡蠣等組成。其中,柴胡桂枝湯為基礎(chǔ)方,為小柴胡湯、桂枝湯各半量合劑而成,兼具和解少陽(yáng)、解肌發(fā)表之功,又有外和營(yíng)衛(wèi)、內(nèi)調(diào)氣血之效,可治內(nèi)外雜病、營(yíng)衛(wèi)氣血經(jīng)脈不通之病。柴胡疏肝湯主要取其疏肝解郁、調(diào)和陰陽(yáng)之功,使少陽(yáng)之邪從外而散,疏泄氣機(jī)。黃芩清少陽(yáng)邪熱,柴胡升散,一升一降,則無升陽(yáng)劫陰之弊。同時(shí)配半夏、生姜降逆和胃,人參、大棗益氣扶脾。四物湯補(bǔ)血活血,由當(dāng)歸、川芎、芍藥、熟地黃組成,有補(bǔ)養(yǎng)肝血、柔肝之效。當(dāng)歸、熟地黃相伍,甘溫入肝經(jīng),滋陰補(bǔ)血之效益彰。川芎活血行氣,使補(bǔ)血而不滯,活血而不伐。白芍養(yǎng)血斂陰,柔肝止痛。龍骨甘澀,入肝、腎經(jīng),與味咸性寒之牡蠣相伍,有平肝潛陽(yáng)、鎮(zhèn)驚安神、益陰固澀、軟堅(jiān)散結(jié)之效。鉤藤清熱平肝、息風(fēng)定驚,善治肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、驚癇抽搐。諸藥合用,集疏肝氣、養(yǎng)肝血、鎮(zhèn)肝風(fēng)諸法于一體,達(dá)到疏肝解郁、補(bǔ)肝養(yǎng)血、鎮(zhèn)肝潛陽(yáng)的目的。

柴胡疏肝湯治療癲癇與抑郁癥共病在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面有一定佐證,劉遠(yuǎn)征和任志軍等[20-21]證明,柴胡疏肝湯可下調(diào)慢性顳葉癲癇與抑郁癥共病模型大鼠海馬炎性因子 TNF-αmRNA、IL-1β、IL-6 m RNA 等的表達(dá),升高5-HT的含量,減少大鼠癲癇發(fā)作次數(shù),改善抑郁狀態(tài),但其機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

6 小結(jié)

癲癇與抑郁癥共同的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制提示二者關(guān)系密切,盡管癲癇的治療近年來取得了很大進(jìn)步,但其引起的精神障礙狀態(tài)仍待解決。中醫(yī)藥治療共病狀態(tài)以整體觀念及辨證論治為治療原則,認(rèn)為癲癇和抑郁癥的病因病機(jī)與肝有密切聯(lián)系,運(yùn)用柴胡疏肝類方劑從肝論治,有身心同治、毒副作用小的特點(diǎn),對(duì)于提高癲癇與抑郁癥共病的整體療效有重要的意義,其發(fā)展與創(chuàng)新值得進(jìn)一步研究。