陳雪 齊中華

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 大連，116011）

阿爾茨海默病(AD)的病因不明，目前尚無(wú)特效治療藥物，治療包括針對(duì)認(rèn)知及社會(huì)生活功能減退和非認(rèn)知性精神癥狀的治療，治療方法包括社會(huì)心理治療和軀體治療(主要是藥物治療)。

1 社會(huì)心理治療

對(duì)輕癥患者加強(qiáng)心理支持與行為指導(dǎo)，對(duì)重癥患者應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理，保證適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)。社會(huì)心理治療的目的主要是盡可能維持患者的認(rèn)知和社會(huì)生活功能，同時(shí)保證患者的安全和舒適。要開展社會(huì)心理治療，必須與患者和家屬建立良好的合作關(guān)系，應(yīng)對(duì)患者的診斷、癡呆嚴(yán)重程度、精神狀態(tài)、軀體健康狀況及藥物治療情況進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)價(jià)。社會(huì)治療的主要內(nèi)容是幫助患者家屬?zèng)Q定患者是住院治療還是家庭治療或日間護(hù)理等，幫助家屬采取適當(dāng)?shù)拇胧┮苑阑颊咦詺?、沖動(dòng)攻擊和漫游等，以保證患者的安全。幫助家屬解決有關(guān)法律問題，如遺囑能力及其他行為能力問題。社會(huì)治療很重要的方面是告知患者家屬有關(guān)疾病的知識(shí)，包括臨床表現(xiàn)、治療方法、療效、病情的發(fā)展和預(yù)后轉(zhuǎn)歸等。

2 認(rèn)知癥狀治療

近年來(lái)，許多新的精神活性藥物被用于恢復(fù)AD患者的認(rèn)知功能或避免其進(jìn)一步減退，以及提高他們的社會(huì)生活功能，這些藥物包括膽堿酯酶抑制劑、抗氧化劑、非特異性抗炎藥、雌激素、褪黑素等。進(jìn)行性認(rèn)知功能減退是AD患者的主要臨床特征。近年來(lái)有關(guān)AD研究的重要進(jìn)展之一，就是發(fā)現(xiàn)了AD患者的大腦病理改變并非隨機(jī)分布的，而是有選擇性的，以膽堿能神經(jīng)元受損最為明顯，膽堿酯酶抑制劑是臨床研究最多的一類藥物，也是目前為止具有較好臨床療效的藥物。

2.1 膽堿酯酶抑制劑

2.1.1 安理申 特點(diǎn)是半衰期長(zhǎng)(24～48 h)、血漿蛋白結(jié)合率高(92.6%)，2周后才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，不良反應(yīng)較輕，主要有腹瀉、惡心、睡眠障礙，無(wú)明顯肝臟毒性作用。但只有50%左右的AD患者有效，可減緩認(rèn)知功能的惡化，尚不能肯定能否延長(zhǎng)患者的壽命。

2.1.2 艾斯能 是一種假性不可逆的選擇性膽堿酯酶抑制劑，既能有效改善AD患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，還能明顯改善AD患者的感情淡漠、焦慮、妄想及幻覺等行為異常，可避免抗精神病藥物所致的錐體外系不良反應(yīng)。

2.2 抗氧化劑 維生素E具有抗氧化作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞培養(yǎng)均表明維生素E能減慢神經(jīng)細(xì)胞損害和死亡(包括與淀粉樣蛋白沉積有關(guān)的損害)。

2.3 雌激素 研究表明，女性患AD的危險(xiǎn)性高于男性，雌激素替代治療可降低絕經(jīng)期后女性患AD的危險(xiǎn)度和減輕相關(guān)癡呆程度。

2.4 神經(jīng)生長(zhǎng)因子 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腦室注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子可以部分恢復(fù)腦損害所致的皮質(zhì)膽堿酯酶活性，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)元存活，逆轉(zhuǎn)行為癥狀，但神經(jīng)生長(zhǎng)因子不能通過血腦屏障，目前正在研究脂溶性神經(jīng)生長(zhǎng)因子，脂溶性前體藥物。

2.5 抗β-淀粉樣蛋白藥 有學(xué)者認(rèn)為，β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積(老年斑的主要成分)可造成神經(jīng)元損傷，是AD的始發(fā)因素，因此，抗Aβ藥為AD的治療提供了契機(jī)。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)抗AD的Aβ疫苗已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得成功。

2.6 遞質(zhì) 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)。興奮性氨基酸能導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性中毒死亡，通過阻斷或調(diào)節(jié)谷氨酸受體的某些類型，能使神經(jīng)元免受興奮性氨基酸的興奮性毒性作用。近年來(lái)，有關(guān)興奮性氨基酸這一領(lǐng)域的研究發(fā)展較快，興奮性氨基酸受體阻滯劑或激活劑的研究開發(fā)，可能為AD的治療開辟新途徑。

2.7 甘露特鈉膠囊 甘露特鈉膠囊(GV-971，商品名“九期一”)，是中國(guó)原創(chuàng)、國(guó)際首個(gè)靶向腦-腸軸阿爾茨海默病治療新藥。甘露特鈉膠囊是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，獲得國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)支持。2019年11月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布消息，甘露特鈉獲批上市，用于輕度至中度阿爾茨海默病的治療，改善患者認(rèn)知功能。2019年 12月29日，該新藥正式上市，每盒定價(jià)895元。該藥研究團(tuán)隊(duì)對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制得出全新認(rèn)識(shí)：腸道菌群紊亂所誘發(fā)的神經(jīng)炎癥是阿爾茨海默病的重要發(fā)病機(jī)制。

3 細(xì)胞移植與基因治療

目前，對(duì)于AD的腦移植與基因治療的研究，主要圍繞著如何增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能，主要包括：①腦內(nèi)移植富含乙酰膽堿的胚胎基底前腦組織；②腦內(nèi)持續(xù)注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子或移植能持續(xù)產(chǎn)生神經(jīng)生長(zhǎng)因子的組織；③移植經(jīng)基因修飾后可分泌和表達(dá)乙酰膽堿或神經(jīng)生長(zhǎng)因子的細(xì)胞。