丁宇斌 唐玉鳳 唐旭東

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京 100700；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100091；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院血液科，北京 100091

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組異質(zhì)性克隆性造血干細(xì)胞疾病，目前MDS 的危險(xiǎn)分層通過(guò)預(yù)后積分系統(tǒng)及其修訂版[國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）/修訂版IPSS（IPSS-R）]進(jìn)行定義，能夠較好地預(yù)測(cè)急性髓系白血病（AML）的轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)以及總生存期（OS）。特定的分子學(xué)異常（包括TP53、TET2、IDH1/2 等）可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生重要影響，將其納入現(xiàn)行的預(yù)后積分系統(tǒng)能夠完善OS 的預(yù)測(cè)能力。將其中IPSS 積分＜1.5 分（低危組+中危-1 組），IPSS-R 積分≤3.5 分（極低危組+低危組）劃分為較低危MDS，較低危占MDS 總量的1/2 以上[1]，治療的主要目的在于改善外周血象和提高患者生存質(zhì)量。因此，目前研發(fā)特定基因突變的靶向藥物改善外周血象，對(duì)臨床治療較低危MDS 極具應(yīng)用前景。

1 納入分子學(xué)異常有助于提高危險(xiǎn)分層的判斷精準(zhǔn)度

作為一組異質(zhì)性克隆性造血干細(xì)胞疾病，MDS患者超過(guò)90%可以發(fā)現(xiàn)基因突變[1-3]，根據(jù)預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS 和IPSS-R 最為常用[4]）通常將新診病例劃分為較低危組和較高危組，兩者分別約占2/3 和1/3，危險(xiǎn)分層能夠提示進(jìn)展為AML 的可能性，并對(duì)預(yù)期生存期進(jìn)行估算。當(dāng)血細(xì)胞減少更為嚴(yán)重，原始細(xì)胞比例更高，細(xì)胞遺傳學(xué)分組更差時(shí)，預(yù)后積分更高，往往提示患者的預(yù)后更差。

現(xiàn)有的預(yù)后積分系統(tǒng)有其局限性[1]：①對(duì)于初治MDS 患者預(yù)測(cè)性較好，而對(duì)于治療后的患者其預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度會(huì)明顯下降；②治療相關(guān)性MDS 除外；③未納入分子學(xué)異常，而分子學(xué)異?？梢悦黠@地影響危險(xiǎn)分層。近期研究[5]將特定的基因突變（EZH2，SF3B1 和TP53）、年齡和IPSS-R 積分賦予不同的權(quán)重，這種將分子學(xué)異常納入IPSS-R 的危險(xiǎn)評(píng)估方法，提高了預(yù)后積分系統(tǒng)的精準(zhǔn)度（C-index 從66%上升至68%），進(jìn)一步拉開(kāi)了生存曲線的組間差異。當(dāng)把機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)中的隨機(jī)生存森林算法用于評(píng)估臨床、病理學(xué)和分子學(xué)異常時(shí)，C-index 可提高至74%[6]?？紤]到胚系突變和體細(xì)胞突變之間相互作用的復(fù)雜性以及他們與臨床數(shù)據(jù)的交叉，隨機(jī)生存森林算法將無(wú)需考慮患者治療與否，即可做出預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和選擇最佳治療方案，并動(dòng)態(tài)地評(píng)估MDS 患者的OS。ASXL1 突變率為11%～29%，提示MDS 向AML 轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)更高，生存期縮短；ASXL1 并見(jiàn)SETBP1 突變時(shí)可能加速M(fèi)DS向AML 轉(zhuǎn)化；IDH 在MDS 患者的基因突變發(fā)生率為4%～12%，其突變會(huì)導(dǎo)致代謝產(chǎn)物2-羥戊二酸的高水平積累，進(jìn)而阻滯造血細(xì)胞的分化和促進(jìn)MDS 進(jìn)展為AML；此外，在較低危MDS 患者中出現(xiàn)FLT3、RAS、DNMT3A、RUNX1 突變時(shí)提示疾病可能進(jìn)展為AML的風(fēng)險(xiǎn)更高，OS 更短，可見(jiàn)納入分子學(xué)異常有助于提高危險(xiǎn)分層的判斷精度，在應(yīng)用IPSS 或IPSS-R 定義較低危MDS 時(shí)應(yīng)充分考慮分子學(xué)異常對(duì)預(yù)后的重要意義[7]。

2 較低危MDS 貧血的治療

2.1 適當(dāng)?shù)木S持輸血和延遲治療

大多數(shù)較低危MDS 患者都有一定程度的貧血，大致可以分為三類(lèi)：非輸血依賴(lài)；輕度輸血依賴(lài)[每16 周輸血量為3～7 單位濃縮紅細(xì)胞（pRBC）]；重度輸血依賴(lài)（每16 周輸血≥8 單位pRBC）[8]。對(duì)于較低危MDS，目前尚無(wú)前瞻性研究證明藥物的早期治療能夠比持續(xù)輸血更具有生存優(yōu)勢(shì)。因此，對(duì)于非輸血依賴(lài)、生活質(zhì)量尚佳的MDS 患者，定期觀察、維持輸血和延遲治療也是可以考慮的；而輕度輸血依賴(lài)的MDS 患者可能會(huì)權(quán)衡藥物的治療費(fèi)用和輸血費(fèi)用，當(dāng)治療費(fèi)用低于輸血費(fèi)用時(shí)，此類(lèi)患者可能才會(huì)開(kāi)始治療，譬如每5 周輸注1 單位pRBC 的患者可能更傾向于輸血，而非每3 周進(jìn)行一次藥物治療[1]。

2.2 促紅細(xì)胞生成素和類(lèi)似物

具有頻繁輸血需求和生活質(zhì)量較差的患者可能傾向于更早地治療，最常見(jiàn)的藥物則是促紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）。大多數(shù)藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)ESA用于慢性貧血，并非僅用于MDS。ESA 的有效率為20%～40%，在血清促紅細(xì)胞生成素（EPO）基線水平低（＜500 U/L，理想情況下＜100 U/L）且輸血需求低或無(wú)的患者中ESA 的有效率往往更高[9]。

Darbepoetin-α 與腎臟分泌的EPO 作用相似，2001 年被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療慢性腎功能衰竭引起的貧血患者，2002 年獲準(zhǔn)用于非骨髓性惡性腫瘤化療所致貧血患者。一項(xiàng)最近的研究將147 例輕度輸血依賴(lài)（42%）和非輸血依賴(lài)（58%）的較低危MDS 患者以2∶1 的比例隨機(jī)分配至Darbepoetin-α 治療組（每3 周500 μg，或增加至每2 周500 μg）及安慰劑組[10]。在最初的24 周（研究的雙盲階段）內(nèi)Darbepoetin-α 治療組輸血發(fā)生率為36%，安慰劑組為59%（P=0.008），治療組患者中僅14.7%的患者獲得血液學(xué)進(jìn)步，而安慰劑組為0%（P=0.016），兩組患者的生活質(zhì)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。但在研究的48 周（開(kāi)放標(biāo)簽階段），Darbepoetin-α 治療組的血液學(xué)進(jìn)步比率上升至35%。反應(yīng)持續(xù)時(shí)間平均為235 d。盡管ESA 使用便捷且易于獲得，但ESA 治療若不能取效，可供選擇的治療手段十分有限。

2.3 鐵螯合劑

鐵螯合治療雖然得到了大力推廣，但在前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中從未證明它能夠延長(zhǎng)OS[1，9]。對(duì)于重度輸血依賴(lài)的較低危MDS 患者，當(dāng)發(fā)現(xiàn)鐵沉積引起器官衰竭證據(jù)后可以考慮鐵螯合治療，但它的使用仍需保持謹(jǐn)慎態(tài)度。

2.4 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）通路阻斷劑luspatercept

luspatercept 是一種ActRⅡB/IgG1 Fc 融合蛋白，能夠阻滯TGF-β 來(lái)抑制Smad2/3 異常信號(hào)通路，促進(jìn)晚期紅細(xì)胞的成熟。在58 例存在貧血的較低危MDS 患者（其中11 例非輸血依賴(lài)）的單組研究中，luspatercept 最高劑量為每3 周1.75 mg/kg[11]。在42 例可評(píng)價(jià)患者中16 例（38%）脫離輸血，51 例接受高劑量luspatercept 治療的患者中32 例（63%）獲得血液學(xué)進(jìn)步。SF3B1 突變是一種與環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞相關(guān)的分子學(xué)異常，在SF3B1 突變的患者中，貧血改善的比例可達(dá)77%。一項(xiàng)隨訪試驗(yàn)對(duì)較低危的輸血依賴(lài)MDS-RS進(jìn)行了隨機(jī)化研究，以2∶1 的比例接受luspatercept 或安慰劑治療[12]。其中大多數(shù)患者伴SF3B1 突變，使用ESA 治療失敗或因EPO 水平較高不適合使用ESA 治療。該項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)為脫離輸血持續(xù)8 周或更長(zhǎng)時(shí)間，治療組經(jīng)luspatercept 治療后脫輸率可達(dá)38%，而安慰劑組僅為13%（P ＜0.001）；治療反應(yīng)的中位持續(xù)時(shí)間為31 周（21～41 周）；luspatercept 組和安慰劑組的不良事件發(fā)生率相當(dāng)。

3 del（5q）較低危MDS 的治療

del（5q）突變是MDS 患者中最常見(jiàn)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常之一，發(fā)生率為16%～28%[13]。藥物來(lái)那度胺通過(guò)抑制普遍缺失區(qū)域（CDR）的磷酸酶活性、泛素化和降解del（5q）患者的CK1α 來(lái)干擾細(xì)胞周期。該藥物是基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)MDS-003 獲得FDA 批準(zhǔn)的[14]，在這項(xiàng)試驗(yàn)中有148 例輸血依賴(lài)的較低危MDS 伴del（5q）患者使用來(lái)那度胺治療，每天或每28 天中21 d使用10 mg，2/3 的患者（99 例）經(jīng)過(guò)24 周治療后能脫離輸血。其中有85 例患者具有細(xì)胞遺傳學(xué)資料，73%有細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（45%完全反應(yīng)；28%部分反應(yīng)），中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為2.2 年。最常見(jiàn)的嚴(yán)重治療相關(guān)不良反應(yīng)包括3 級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，需要調(diào)整劑量。

對(duì)MDS-003 試驗(yàn)結(jié)局的長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)[15]，脫離輸血和/或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解[如抑制del（5q）克隆]與OS 改善和向AML 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)減少相關(guān)；單純del（5q）患者具有更長(zhǎng)的中位OS，可達(dá)3.9 年，而合并其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者僅2.7 年。MDS-004 隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)了每天10 mg 來(lái)那度胺的有效性，脫輸率可達(dá)61%（安慰劑組為6%），可作為治療伴del（5q）MDS 患者的首選劑量[16]。隨后對(duì)這些試驗(yàn)進(jìn)行了匯總分析，發(fā)現(xiàn)首個(gè)治療周期使用較高劑量（如10 mg/d）以及隨后持續(xù)使用來(lái)那度胺的患者，更有可能獲得持續(xù)的脫輸、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和更長(zhǎng)的OS[17]。

非del（5q）較低危MDS 患者在應(yīng)用來(lái)那度胺后也得到了一定的緩解，在后期的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)進(jìn)行了相關(guān)研究[18]，ESA 治療無(wú)效或EPO 水平高的患者以2∶1 的比例隨機(jī)分配接受來(lái)那度胺（160 例）或安慰劑（79 例），治療組患者近27%達(dá)到了主要終點(diǎn)（脫離輸血持續(xù)8 周或以上），而安慰劑組患者僅為2.5%（P ＜0.001）。治療反應(yīng)的中位持續(xù)時(shí)間為31 周，在整個(gè)隊(duì)列中生活質(zhì)量沒(méi)有明顯改善。治療組患者近62%發(fā)生了嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥，36%出現(xiàn)了血小板減少，來(lái)那度胺對(duì)于疾病向AML 轉(zhuǎn)化沒(méi)有影響。

4 較低危MDS 血小板減少癥的治療

對(duì)于較低危MDS 血小板減少癥，已有2 種血小板生成素（TPO）受體激動(dòng)劑進(jìn)行了超說(shuō)明書(shū)用藥（offlabel）的臨床試驗(yàn)。羅米司亭的一項(xiàng)Ⅱ期臨床多中心研究[19]將250 例MDS 患者以2∶1 的比例隨機(jī)分配于治療組和安慰劑組；與安慰劑組比較，治療組患者更少發(fā)生出血（對(duì)于血小板≥20×109/L 的患者而言），也更少需要血小板輸注（對(duì)于血小板＜20×109/L 的患者而言）（羅米司亭和安慰劑相對(duì)危險(xiǎn)度分別為0.71 和0.35；P ＜0.001），國(guó)際工作組（IWG）要求的血小板反應(yīng)率也更高（優(yōu)勢(shì)比為15.6）?？紤]到原始細(xì)胞過(guò)多和可能進(jìn)展到AML，該試驗(yàn)提前終止，但是組間的疾病進(jìn)展及轉(zhuǎn)白率在5 年的隨訪中并無(wú)顯著差異。

在一項(xiàng)血小板減少癥（＜30×109/L）較低危MDS 成人患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[20]，90 例患者被隨機(jī)分配（2∶1）以接受艾曲波帕（50～300 mg）或安慰劑。艾曲波帕組中59 例患者中有28 例（47%）獲得反應(yīng)，而安慰劑組31 例患者僅有1 例（3%）獲得反應(yīng)（優(yōu)勢(shì)比為27.1；95%CI：3.5～211.9；P ＜0.001）。盡管兩組在疾病進(jìn)展上并無(wú)差異（12%vs.16%，χ2=0.06，P=0.81），但艾曲波帕或羅米司亭的使用應(yīng)當(dāng)避免應(yīng)用于原始細(xì)胞過(guò)多的患者。

5 較低危MDS 多系發(fā)育異常的治療

去甲基化藥物（HMA）阿扎胞苷和地西他濱在較高危MDS 患者中發(fā)揮了肯定的療效，在較低危MDS患者中他們的有效性已經(jīng)在3 項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了探索。在第1 個(gè)試驗(yàn)中，65 例患者接受地西他濱的治療，按照20 mg/m2的劑量連用3 d，每28 天為一個(gè)周期；23%獲得IWG 反應(yīng)[21]。在第2 個(gè)試驗(yàn)中，對(duì)25 例患者使用地西他濱，劑量為每天0.1～0.2 mg/kg，每周1～3 d，這樣治療的目的在于充分利用它的去甲基化作用而非細(xì)胞毒作用；44%的患者獲得了IWG反應(yīng)，紅系反應(yīng)持續(xù)時(shí)間約2 年而血小板反應(yīng)持續(xù)時(shí)間約3 年[22]。最近由美國(guó)MDS 臨床研究聯(lián)合會(huì)進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期研究對(duì)113 例較低危MDS 患者進(jìn)行了隨機(jī)化研究，隨機(jī)分配使用地西他濱20 mg/m2或阿扎胞苷75 mg/m2，連用3 d，每28 天為一個(gè)周期。他們各自的總反應(yīng)率為70% vs.49%（P=0.03），細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率為61%vs.25%（P=0.02），OS 為20 個(gè)月vs.13 個(gè)月（P=0.10）[23]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明免疫紊亂介導(dǎo)的造血干細(xì)胞損傷和造血微環(huán)境的改變是MDS 某些亞類(lèi)尤其是低增生MDS、低危MDS 的重要病理機(jī)制，部分MDS患者免疫抑制治療有效，也提示免疫紊亂有可能是MDS 患者骨髓衰竭的原因[9]。2 項(xiàng)多中心試驗(yàn)評(píng)價(jià)了抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）在較低危MDS 患者的療效。其中一項(xiàng)研究中88 例患者（大部分為較低危MDS）隨機(jī)進(jìn)行ATG+環(huán)孢素與最佳支持治療的比較性研究。應(yīng)用ATG 6 個(gè)月后的完全+部分緩解率為29%，中位持續(xù)時(shí)間為16.4 個(gè)月，而最佳支持治療組僅為9%（P=0.02）；低增生MDS 患者的反應(yīng)率更高，但是生存期無(wú)明顯差異[24]。另一項(xiàng)研究中，27 例患者應(yīng)用ATG，其中絕大部分患者為較低危MDS，IWG 反應(yīng)率達(dá)33%，反應(yīng)持續(xù)的中位時(shí)間為245 d[25]。

6 較低危MDS 與新藥的臨床試驗(yàn)

較低危MDS 患者如果沒(méi)有其他有效治療方案，可以考慮進(jìn)行新藥的臨床試驗(yàn)；目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持較低危MDS 患者行造血干細(xì)胞移植（HSCT）治療[9]。正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物包括以下幾種：

6.1 Roxadustat（FG-4592）

FG-4592 是一種口服的缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）脯氨酰羥化酶抑制劑，通過(guò)抑制HIF 脯氨酰羥化酶，減少HIF 分解和增強(qiáng)HIF 活性，從而增加內(nèi)源性EPO 的生成，促進(jìn)紅細(xì)胞生成的基因轉(zhuǎn)錄，增加鐵轉(zhuǎn)運(yùn)/吸收，降低鐵調(diào)素水平。Roxadustat 首先在慢性腎病患者的貧血治療中得到了評(píng)估，用于治療透析非依賴(lài)和依賴(lài)性慢性腎病患者[26-29]，研究都達(dá)到了主要終點(diǎn)：平均血紅蛋白變化為+1.9 g/dL，比安慰劑組高（-0.4 g/dL）（NCT02174627 和NCT02174731）。目前正在進(jìn)行Ⅲ期試驗(yàn)，研究它治療較低危MDS 貧血的安全性和有效性（NCT03263091）[30]。

6.2 H3B-8800

隨著二代測(cè)序技術(shù)面世，臨床醫(yī)師能夠在MDS患者中檢測(cè)到MDS 的多種重現(xiàn)性基因突變，比如涉及RNA 剪接因子的突變。H3B-8800 是一種口服藥物，能夠修飾SF3b 復(fù)合物，H3B-8800 通過(guò)誘導(dǎo)剪接體突變的細(xì)胞正常表達(dá)表達(dá)剪接體蛋白來(lái)加強(qiáng)它的抗腫瘤活性[31]。H3B-8800 正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)，以明確它在MDS/AML/CMML 中的治療效應(yīng)、最大耐受劑量以及安全性（NCT02841540）。

6.3 APR-246

伴T(mén)P53 突變的MDS 和AML 患者預(yù)后差，對(duì)現(xiàn)有治療反應(yīng)率低且生存期短，HSCT 對(duì)其預(yù)后并無(wú)明顯改善作用[1]。APR-246 是一種新型的靜脈制劑，可釋放p53 激活劑亞甲基奎寧酮，并與突變蛋白結(jié)合，恢復(fù)TP53 的正常功能[32]。在對(duì)TP53 突變且不良核型的MDS/AML 患者進(jìn)行APR-246 和阿扎胞苷聯(lián)合治療的Ⅰb/Ⅱ期多中心研究發(fā)現(xiàn)，可供評(píng)估20 例患者的IWG 標(biāo)準(zhǔn)總緩解率為95%（14 例患者完全緩解，占70%），中位起效時(shí)間為70 d[33]。雖然APR-246 招募的患者中均納入了高危MDS，但有望用于伴T(mén)P53 突變的較低危MDS 患者。

7 總結(jié)與展望

分子學(xué)異常和年齡、疲勞等患者相關(guān)參數(shù)[34]的納入將不斷完善MDS 現(xiàn)有的預(yù)后積分系統(tǒng)，提高其危險(xiǎn)分層的判斷精度。TGF-β 通路阻斷劑Roxadustat 和來(lái)那度胺改善貧血，羅米司亭和艾曲波帕治療血小板減少，HMA 和ATG 治療全血細(xì)胞減少，臨床試驗(yàn)中針對(duì)特定基因的信號(hào)通路研發(fā)的新藥有望使較低危MDS 患者在未來(lái)的治療中獲益，極具應(yīng)用前景。