王大明， 丁德茂， 肖文艷， 蘇曉偉， 孫 偉， 謝棟棟， 于德新

感染為上尿路結(jié)石微創(chuàng)手術(shù)常見并發(fā)癥，尤其耐藥菌的感染，嚴(yán)重影響患者術(shù)后康復(fù)。研究指出引起腎結(jié)石術(shù)后發(fā)生泌尿系感染的細(xì)菌以革蘭陰性菌多見[1]，其中以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主。近年來由于抗生素的不合理使用等原因，耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE）日益增多，使臨床抗感染治療面臨極大困難[2]。本研究報(bào)道2例腎結(jié)石合并CRE感染的治療和經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

病例1，患者女，46歲，BMI 23.42 kg/m2。左側(cè)腰痛不適伴發(fā)熱3周入院，3周前左側(cè)腰痛不適伴發(fā)熱，最高達(dá)39.0 ℃，在外院行泌尿系CT檢查示左側(cè)輸尿管結(jié)石伴腎積水，結(jié)石長(zhǎng)徑約1.8 cm，右腎結(jié)石約1.2 cm。予以抗感染治療未見好轉(zhuǎn)，期間應(yīng)用過碳青霉烯類抗生素。急診轉(zhuǎn)入我院行雙側(cè)輸尿管逆行置管術(shù)，應(yīng)用抗生素頭孢替安治療3 d好轉(zhuǎn)后出院。此次入院處理雙腎結(jié)石，入院時(shí)無腰疼不適，無發(fā)熱，無尿路刺激癥狀，術(shù)前完善相關(guān)檢查，尿常規(guī)檢查示：WBC（2+），計(jì)數(shù)217.6/μL，留取尿細(xì)菌培養(yǎng)（術(shù)前尚未獲知結(jié)果），余未見明顯異常。既往有糖尿病史5年。術(shù)前予以頭孢他啶抗感染2 d，全麻下行雙側(cè)輸尿管軟鏡鈥激光碎石術(shù)，手術(shù)時(shí)間72 min，術(shù)后30 min出現(xiàn)發(fā)熱，最高39.0 ℃，心率 ＞ 100 次 / min，血壓降低，最低7 0/5 0 m m H g，血氧飽和度99%，術(shù)后急查血常規(guī)WBC 3.42×109/ L，PCT 0.083 μg/ L，IL-6 ＞5 000 ng/L，病情較重，轉(zhuǎn)至ICU，予以血管活性藥（去甲腎上腺素、間羥胺）升壓、美羅培南聯(lián)合替考拉寧抗感染治療，并復(fù)查血、尿細(xì)菌培養(yǎng)。術(shù)后第1天復(fù)查血常規(guī)WBC 28.31×109/ L，中性粒細(xì)胞占比0.971，PCT＞100 μg/L，IL-6 4 063 ng/L，腦鈉肽（BNP）1 308 ng/L。術(shù)后第2天入院時(shí)尿細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果示：耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）感染，對(duì)碳青霉烯類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類等耐藥，對(duì)多黏菌素B和替加環(huán)素敏感。予以多黏菌素B 50萬U聯(lián)合磷霉素鈉6 g，1次/8 h，靜脈滴注，并復(fù)查感染指標(biāo)、細(xì)菌培養(yǎng)等。術(shù)后第5天病情平穩(wěn)，復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 6.39×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.723，PCT 10.86 μg/L，IL-6 56.1 ng/L，BNP 363 ng/L，血Cr 57 μmol/L，轉(zhuǎn)回普通病房，期間復(fù)查血培養(yǎng)和尿培養(yǎng)均為CRKP。術(shù)后第14天尿培養(yǎng)結(jié)果示白念珠菌，血培養(yǎng)陰性，血Cr 62 μmol/L，血常規(guī)和肝功能正常，抗感染用氟康唑，直至尿培養(yǎng)結(jié)果檢查陰性，尿常規(guī)檢查示：WBC（1+），計(jì)數(shù)44/μL，順利康復(fù)。

病例2，患者男，57歲，BMI 25.94 kg/m2。左側(cè)腰痛不適1個(gè)月來院就診，1個(gè)月前因左側(cè)腰痛不適伴發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.0 ℃，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行超聲檢查示左側(cè)輸尿管結(jié)石伴腎積水，予以抗感染治療后無發(fā)熱，現(xiàn)為求進(jìn)一步治療結(jié)石來我院就診，入院時(shí)左側(cè)腰疼不適，無發(fā)熱，無尿路刺激癥狀，CT檢查示左側(cè)輸尿管結(jié)石伴腎積水，長(zhǎng)徑約1 cm，左腎結(jié)石，長(zhǎng)徑約1.6 cm，右腎結(jié)石長(zhǎng)徑約2 cm。術(shù)前完善相關(guān)檢查，尿常規(guī)示W(wǎng)BC（2+），計(jì)數(shù)447.2/μL，尿培養(yǎng)（術(shù)前未獲知結(jié)果），其余檢查基本正常。既往有糖尿病史6年，冠心病史1年，5個(gè)月前行冠脈支架植入術(shù)。術(shù)前予以頭孢他啶抗感染治療3 d，全麻下行雙側(cè)輸尿管軟鏡鈥激光碎石術(shù)，手術(shù)時(shí)間85 min，術(shù)后2 h患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高達(dá)38.7 ℃，心率90次 / min，血壓較低，最低90/60 mmHg，血氧飽和度99%。急查血常規(guī)示W(wǎng)BC 17.05×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.959，予以留取血培養(yǎng)，美羅培南抗感染治療，大量補(bǔ)液、多巴胺維持血壓等治療。術(shù)后第1天血常規(guī)檢查示W(wǎng)BC 54.20×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.953，PCT 55.42 μg/L， IL-6 44.6 ng/ L，BNP 242 ng/L。病情危重，急診轉(zhuǎn)入ICU治療，此時(shí)入院時(shí)尿培養(yǎng)結(jié)果示陰溝腸桿菌感染，對(duì)大部分頭孢菌素類、碳青霉烯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類耐藥，對(duì)替加環(huán)素、多黏菌素B、頭孢哌酮-舒巴坦、磷霉素敏感。予以多黏菌素B 100萬U 1次 /12 h靜脈滴注，聯(lián)合磷霉素鈉8 g，1次 /8 h靜脈滴注，連用2周。術(shù)后第3天后血管活性藥物停止使用，血常規(guī)檢查示W(wǎng)BC 15.23×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.866，PCT 25.55 μg/L， IL-6 30.6 ng/L，BNP 276 ng/L，血Cr 66 μmol/L， 病情穩(wěn)定轉(zhuǎn)回普通病房，術(shù)后當(dāng)天血培養(yǎng)結(jié)果為陰溝腸桿菌感染，術(shù)后第8天和第12天復(fù)查血、尿細(xì)菌培養(yǎng)示未見細(xì)菌生長(zhǎng)，血常規(guī)WBC 7.82×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.671，血Cr 95 μmol/L，改為頭孢哌酮-舒巴坦鈉和磷霉素鈉治療3 d，復(fù)查尿常規(guī)檢查示：WBC（1+），計(jì)數(shù)20.3/μL，其他各項(xiàng)檢查結(jié)果及尿培養(yǎng)復(fù)查正常，予以出院。

2 討論

目前輸尿管軟鏡碎石術(shù)已經(jīng)成為治療腎結(jié)石的常規(guī)手術(shù)，術(shù)后膿毒癥的發(fā)生率約為7.7%[3]。目前大量耐藥細(xì)菌的增多，導(dǎo)致腎結(jié)石術(shù)后感染的治療越發(fā)困難，常見的為產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）多重耐藥的腸桿菌[4]，碳青霉烯類抗生素可有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌，但隨著碳青霉烯類的大量應(yīng)用，CRE開始逐漸增多。本文中2例患者因輸尿管結(jié)石造成梗阻和感染，術(shù)前均有長(zhǎng)時(shí)間的抗感染治療，甚至應(yīng)用碳青霉烯類抗生素，入院當(dāng)天查尿細(xì)菌培養(yǎng)均為CRE。碳青霉烯類藥物的使用是患者CRE定植的影響因素[5]，內(nèi)源性CRE定植的患者，當(dāng)再次使用碳青霉烯類抗生素殺滅了正常菌群和其他菌群，使CRE成為優(yōu)勢(shì)菌群，從而誘發(fā)或加重CRE感染。流行病學(xué)研究CRE主要涉及肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌等[6]。研究指出尿細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性、結(jié)石＞1.5 cm、合并糖尿病、手術(shù)時(shí)間＞60 min、泌尿系病變、腎盂內(nèi)壓力≥30 mmHg是軟鏡術(shù)后發(fā)生膿毒癥的影響因素[7]。本報(bào)道中除細(xì)菌為造成術(shù)后感染主要原因外，2例患者結(jié)石較大多發(fā)、合并糖尿病、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)也是發(fā)生嚴(yán)重感染的危險(xiǎn)因 素。

對(duì)于2例患者的治療，經(jīng)多學(xué)科討論后，均采用多黏菌素B和磷霉素鈉聯(lián)合治療，效果明顯。治療CRE感染，2種或2種以上藥物聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，生存率更高[8]。多黏菌素B是多肽類抗生素，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合革蘭陰性菌外膜中的磷酸酯部分，破壞細(xì)胞膜的完整性，使細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)外漏而起殺菌作用。多黏菌素對(duì)CRE具有良好的體外抗菌活性，但單藥治療在微生物學(xué)清除、臨床治愈率和不良反應(yīng)發(fā)生率方面均差于聯(lián)合治療[9]。磷霉素通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制磷酸烯醇丙酮酸合成酶干擾細(xì)菌細(xì)胞壁早期合成，且不易被細(xì)菌轉(zhuǎn)化為對(duì)自身有用的物質(zhì)，具有廣譜抗菌活性。磷霉素最大的優(yōu)勢(shì)在于其強(qiáng)大的協(xié)同作用，增強(qiáng)其他抗菌藥物的殺菌效果，磷霉素可作為聯(lián)合方案的一部分治療CRE感染[10]。2例患者應(yīng)用多黏菌素B聯(lián)合磷霉素鈉治療起到良好效果，多黏菌素B治療窗較窄，具有腎毒性和神經(jīng)毒性，需根據(jù)腎功能調(diào)節(jié)劑量，2例治療過程中未見明顯不良反應(yīng)。雖然2例患者藥敏結(jié)果均顯示替加環(huán)素敏感，但其在血漿、尿液濃度相對(duì)較低，在治療泌尿系統(tǒng)感染時(shí)，其細(xì)菌清除率較低[11]。根據(jù)2例患者術(shù)后臨床表現(xiàn)、感染指標(biāo)及血、尿培養(yǎng)結(jié)果，考慮CRE血流感染，進(jìn)一步可能發(fā)展為膿毒癥，盡管多黏菌素B在尿液中的濃度也比較低，但其血藥濃度較高，并且據(jù) 2019 年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示多黏菌素B對(duì)腸桿菌科細(xì)菌有最高的活性，以多黏菌素 B為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案是CRE感染的首選治療方案[12]，盡早應(yīng)用可降低病死率。

如何預(yù)防腎結(jié)石術(shù)后膿毒癥的發(fā)生，術(shù)前需嚴(yán)格按照《上尿路結(jié)石患者圍手術(shù)期抗菌藥物應(yīng)用的專家意見》指導(dǎo)抗菌藥物的應(yīng)用[13]。對(duì)于CRE感染，可選擇的抗菌藥物較少且費(fèi)用較高，檢出后及時(shí)通知臨床醫(yī)護(hù)人員，采取相應(yīng)干預(yù)措施，包括手衛(wèi)生、接觸隔離、醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)等，避免醫(yī)院感染等。

總之，2例腎結(jié)石合并CRE感染行輸尿管軟鏡鈥激光碎石術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重感染，應(yīng)用多黏菌素B和磷霉素鈉治療，感染得到有效控制，無腎功能不全等不良反應(yīng)，順利康復(fù)。通過2例特殊的感染，提示腎結(jié)石術(shù)前需要準(zhǔn)確的評(píng)估，合理使用抗菌藥物，對(duì)CRE予以充分的認(rèn)識(shí)及對(duì)CRE的治療和管理更加系統(tǒng)規(guī)范。